要聞：人類基因組古病毒如何影響衰老？中國科學(xué)家研究提出干預(yù)策略

HERVK 病毒RNA (左) 和病毒顆粒（RVLP，右) 在衰老人類細(xì)胞中聚集?！≈锌圃簞?dòng)物所 供圖

中新網(wǎng)北京1月7日電 (記者 孫自法)人類數(shù)百萬年演化過程中整合進(jìn)入基因組中潛藏的古病毒，對人類健康特別是衰老有何影響？如何阻斷它們復(fù)活及擴(kuò)散？這些關(guān)鍵科學(xué)問題一直以來亟待解決，也吸引科學(xué)家長期持續(xù)聚焦研究。

中國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)對數(shù)百萬年前遠(yuǎn)古逆轉(zhuǎn)錄病毒入侵整合到人類基因組的遺跡——被譽(yù)為“古病毒化石”的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)最新完成一項(xiàng)合作研究，首次發(fā)現(xiàn)年輕的ERV亞家族在細(xì)胞衰老過程中被再度喚醒，他們提出古病毒復(fù)活介導(dǎo)衰老程序化及傳染性的理論，并且創(chuàng)新性發(fā)展出阻斷ERV古病毒復(fù)活及擴(kuò)散以實(shí)現(xiàn)延緩衰老的多維干預(yù)策略。

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這項(xiàng)人類基因組古病毒與衰老關(guān)系研究的重要成果論文，由中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組和中科院北京基因組研究所張維綺課題組聯(lián)合中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、昆明理工大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、北京大學(xué)、北京醫(yī)院等共同完成，北京時(shí)間1月6日夜間在國際著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》(Cell)在線發(fā)表。

內(nèi)源性古病毒復(fù)活驅(qū)動(dòng)衰老的機(jī)制與干預(yù)策略。　中科院動(dòng)物所 供圖

探究古病毒元件是否參與衰老程序調(diào)控

合作團(tuán)隊(duì)介紹說，病毒與人類之間的協(xié)同進(jìn)化關(guān)系源遠(yuǎn)流長，它們之間的交鋒從未隨停止過，在這場曠日持久的“戰(zhàn)爭”中，一方面，病毒使人類飽受疾病困擾，甚至死亡，并在此過程中對人類基因組不斷利用與改造；另一方面，人類的免疫系統(tǒng)積極對抗病毒的入侵，使得整合到人類基因組中的病毒序列逐漸被宿主細(xì)胞的遺傳調(diào)控系統(tǒng)接管，協(xié)同進(jìn)化。

在百萬年的漫長歲月里，大量ERV的遺傳信息被人類細(xì)胞俘獲，并經(jīng)過突變、缺失等變異成為人類基因組中的“暗物質(zhì)”潛伏下來，占據(jù)人類基因組序列的8%左右，并成為重要的基因記憶。人類與ERV之間的較量可謂“魔高一尺道高一丈”，然而，在生命的孕育及演化中又貌似呈現(xiàn)出和諧共生的景象。

合作團(tuán)隊(duì)指出，衰老是人類慢性疾病的最大危險(xiǎn)因素，其中，細(xì)胞衰老是機(jī)體衰老及各種衰老相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的重要誘因，表觀遺傳的程序化改變被認(rèn)為是決定細(xì)胞衰老進(jìn)程的關(guān)鍵因素。人類基因組潛藏著諸多“老化”信號，這些衰老信息流通常受到表觀遺傳的嚴(yán)密調(diào)控而處于沉默狀態(tài)，但在增齡過程中，由于表觀遺傳的失序，這些“老化”信號逃離管控，進(jìn)而激活啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的一系列衰老程序。

不過，占據(jù)人類基因組序列較大比例、如“死火山”般沉寂的ERV古病毒元件是否參與衰老的程序化調(diào)控尚且未知。沉睡在人類基因組中的ERV元件能否在衰老過程中逃脫宿主的監(jiān)視而被再度喚醒？這些“死火山”的蘇醒與爆發(fā)對細(xì)胞和組織的衰老有何影響？ERV古病毒的復(fù)活能否作為度量人類生物學(xué)年齡的標(biāo)志物以及干預(yù)衰老的分子靶標(biāo)？這一系列關(guān)鍵科學(xué)問題亟待解決，引發(fā)廣泛關(guān)注。

內(nèi)源性古病毒復(fù)活驅(qū)動(dòng)開啟衰老“潘多拉魔盒”?！≈锌圃簞?dòng)物所 供圖

開發(fā)出有效抑制古病毒復(fù)活等干預(yù)策略

在本次研究中，合作團(tuán)隊(duì)利用建立的不同衰老研究體系，包括兒童早衰綜合征、成年早衰綜合征、復(fù)制性衰老、生理性衰老的人間充質(zhì)干細(xì)胞模型，人成纖維細(xì)胞衰老模型，以及小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型，結(jié)合高通量鏈特異性轉(zhuǎn)錄本測序、全基因組DNA(脫氧核糖核酸)甲基化測序、高分辨率單分子RNA(核糖核酸)原位雜交、免疫電鏡和高靈敏的液滴數(shù)字PCR(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))等多學(xué)科交叉技術(shù)，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞中表觀遺傳去抑制(如異染色質(zhì)減少)導(dǎo)致基因組中ERV的轉(zhuǎn)錄激活并翻譯出病毒蛋白，進(jìn)而包裝成為病毒顆粒。

研究發(fā)現(xiàn)，一方面，衰老細(xì)胞中ERV的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物通過激活cGAS-STING(一種蛋白)天然免疫通路誘發(fā)細(xì)胞衰老和炎癥；另一方面，衰老細(xì)胞釋放的ERV病毒顆?？赏ㄟ^旁分泌或體液介導(dǎo)的方式在器官、組織、細(xì)胞間有效傳遞并放大衰老信號，最終使得年輕細(xì)胞因受“感染”而老化。深入的機(jī)制研究表明，ERV反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在宿主細(xì)胞胞漿中的出現(xiàn)，會激活初始細(xì)胞及被感染細(xì)胞中固有的病毒防御機(jī)制。這種本能的細(xì)胞抗病毒反應(yīng)意在降低病毒的損害，然而事與愿違，這些防御性機(jī)制卻恰恰促進(jìn)了細(xì)胞的早衰。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)詳細(xì)闡釋了衰老細(xì)胞基因組中ERV古病毒程序性復(fù)活、觸發(fā)細(xì)胞老化、借助病毒顆粒傳遞衰老信號、感染年輕細(xì)胞的全鏈條機(jī)制，又進(jìn)一步通過對ERV古病毒潛伏、復(fù)活、細(xì)胞間傳遞等不同生命周期環(huán)節(jié)的解析，他們開發(fā)出有效抑制ERV古病毒復(fù)活及清除病毒顆粒的干預(yù)策略，即通過發(fā)展基于靶向ERV調(diào)控元件的CRISPR(基因編輯技術(shù))基因沉默體系、靶向逆轉(zhuǎn)錄酶的小分子抑制藥物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗體等技術(shù)，阻斷ERV的轉(zhuǎn)錄、反轉(zhuǎn)錄、病毒級聯(lián)感染等多個(gè)環(huán)節(jié)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)組織和機(jī)體衰老的延緩。

為衰老評估預(yù)警疾病防治提供線索思路

合作團(tuán)隊(duì)表示，他們最新完成的這項(xiàng)研究，系統(tǒng)定義并揭示衰老誘導(dǎo)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)活(AIR-ERV)可作為細(xì)胞、器官乃至機(jī)體衰老的驅(qū)動(dòng)力及度量標(biāo)志物，為衰老的程序化、級聯(lián)放大和可干預(yù)性提供全新理論依據(jù)，為人類衰老的科學(xué)評估和預(yù)警、衰老及衰老相關(guān)疾病的防治提供重要的線索和思路。

在理論方面，該研究創(chuàng)造性提出衰老的程序化、跨細(xì)胞傳遞及可干預(yù)性，將ERV古病毒的復(fù)活定義為新的衰老時(shí)鐘和驅(qū)動(dòng)因素；在技術(shù)方面，此次研究綜合運(yùn)用多維表觀基因組、轉(zhuǎn)錄靶向操控、單分子成像、病毒學(xué)、免疫學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和分子病理學(xué)等前沿交叉技術(shù)，動(dòng)態(tài)捕獲ERV古病毒的復(fù)活、包裝、顆粒化、跨細(xì)胞傳遞和激活天然免疫通路等多個(gè)生物學(xué)過程，成功刻畫出ERV在衰老機(jī)體中的生命周期軌跡，開創(chuàng)出新的衰老研究范式；在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面，該研究以ERV古病毒復(fù)活鏈條的不同環(huán)節(jié)為靶標(biāo)發(fā)展出多樣化的衰老干預(yù)技術(shù)，為衰老相關(guān)疾病的防治提供了新的策略，對衰老轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

因此，本次研究揭示病毒密碼在遠(yuǎn)古時(shí)代便已融入人類的衰老及壽命調(diào)控程序，解碼基因組中的古病毒元素將有助于深刻理解人類衰老的機(jī)制、健康長壽的規(guī)律以及多種老年疾病的誘因。ERV古病毒的復(fù)活或許為認(rèn)識衰老的“潘多拉魔盒”提供一條嶄新的路徑，對魔盒的解讀可為理解衰老規(guī)律開辟新的科學(xué)疆域，更為防治老年疾病帶來全新希望。

合作團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在這次研究基礎(chǔ)上，未來圍繞伴隨衰老的ERV古病毒激活，將會涌現(xiàn)出更多的科學(xué)問題：ERV反轉(zhuǎn)錄本是否可以重新整合入宿主基因組，進(jìn)而介導(dǎo)衰老相關(guān)的基因組不穩(wěn)定性？ERV古病毒序列在人類基因組中是否具有遺傳多態(tài)性？是否與老年健康相關(guān)？ERV的復(fù)活和感染效率是否具有組織和細(xì)胞類型特異性？ERV激活是否會選擇性驅(qū)動(dòng)特定衰老相關(guān)疾病的發(fā)生？體液中ERV檢測能否應(yīng)用于衰老和老年疾病的評估和預(yù)警？ERV生命周期的哪些靶向策略對于衰老和疾病干預(yù)最為有效？……他們期待隨著科學(xué)研究不斷深入和技術(shù)手段日益革新，這些問題將逐一得到解決。

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