天天信息:同樣感染HPV，為什么有些人發(fā)展為宮頸癌，有些人卻沒(méi)事？

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，盡早接種HPV疫苗也已成為當(dāng)今社會(huì)的女性共識(shí)。不過(guò)，感染HPV的人數(shù)眾多，最終真正發(fā)展成宮頸癌的卻數(shù)目寥寥。感染了高危類(lèi)型，也只有一部分會(huì)發(fā)展為癌；而感染了低危類(lèi)型，也不代表一定不會(huì)發(fā)展為癌，只是相對(duì)來(lái)說(shuō)風(fēng)險(xiǎn)很低。如何更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)宮頸癌的發(fā)生，是困擾科學(xué)家多年的難題。

早診早篩對(duì)宮頸癌的預(yù)后尤為重要，可是從發(fā)現(xiàn)感染到確診為宮頸癌，往往有長(zhǎng)達(dá)十幾年的過(guò)程，要保證十幾年內(nèi)定期反復(fù)檢查診斷，對(duì)普通人來(lái)說(shuō)成本太高、太難了。

今年初，來(lái)自中國(guó)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)首次提出了HPV在宿主細(xì)胞內(nèi)分為兩種整合狀態(tài)，其中一種無(wú)害，另一種則與癌癥進(jìn)程緊密相關(guān)。這給宮頸癌的精準(zhǔn)早篩帶來(lái)了希望。

(資料圖)

撰文 | 維羅妮卡（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

1 宮頸癌：女性健康的頭號(hào)殺手

子宮頸癌（cervical cancer，簡(jiǎn)稱(chēng)宮頸癌）是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，在女性所有惡性腫瘤中發(fā)病率排在第四位，僅次于乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌。全球每年新增宮頸癌病例約60.4萬(wàn)，新增死亡病例約34.2萬(wàn)。其中，近83%的新增病例和88%的死亡病例發(fā)生在中低收入國(guó)家（low- and middle-income countries）。我國(guó)每年新增宮頸癌病例數(shù)多達(dá)13.5萬(wàn)，造成了沉重的疾病與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

宮頸癌以鱗狀細(xì)胞癌為主（80%~85%），宮頸腺癌也較為常見(jiàn)（15%~20%）。高發(fā)年齡為50~55歲，但近年來(lái)宮頸癌發(fā)病有逐漸年輕化的趨勢(shì)。宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)（transformation zone），即柱狀上皮與鱗狀上皮相交接的區(qū)域，是宮頸癌的好發(fā)部位。在轉(zhuǎn)化區(qū)形成過(guò)程中，宮頸上皮化生（柱狀上皮轉(zhuǎn)化為鱗狀上皮）過(guò)度活躍，再加上外來(lái)物質(zhì)（如HPV、精液組蛋白等）的刺激，造成新生的鱗狀上皮細(xì)胞存在不同程度的不成熟或分化不良，細(xì)胞核的異常有絲分裂象增加，逐漸形成宮頸上皮內(nèi)病變（cervical intraepithelial lesions, CIN）。

根據(jù)2003年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，宮頸癌的癌前病變可分為CIN1，CIN2和CIN3三類(lèi)，分類(lèi)依據(jù)是具有核異常有絲分裂象的細(xì)胞在宮頸鱗狀上皮中所占據(jù)的比例。CIN1又名極輕/輕度不典型增生（very mild/mild dysplasia），此類(lèi)病變中具有核異常有絲分裂象的細(xì)胞不超過(guò)宮頸鱗狀上皮的下1/3。以此類(lèi)推，CIN2（中度不典型增生）指異常細(xì)胞不超過(guò)下2/3。CIN3包括重度不典型增生和原位癌，其中重度不典型增生指異常細(xì)胞超過(guò)下2/3，但未達(dá)鱗狀上皮全層；而原位癌指異常細(xì)胞已占據(jù)上皮全層，但尚未突破鱗狀上皮下基底膜。

圖1. 宮頸癌上皮內(nèi)病變發(fā)展階段。| 圖源：Ortoski, R. A. (2011). Anal cancer and screening guidelines for human papillomavirus in men. The Journal of the American Osteopathic Association, 111(3 Suppl 2), S35–S43.

當(dāng)宮頸上皮內(nèi)病變進(jìn)一步發(fā)展，突破上皮下基底膜，浸潤(rùn)間質(zhì)，便形成了宮頸浸潤(rùn)癌。從宮頸上皮內(nèi)病變發(fā)展成浸潤(rùn)癌是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，通常需要10~15年的時(shí)間，但也有約25%的患者在5年內(nèi)便發(fā)展至浸潤(rùn)癌階段。

宮頸癌一般有哪些臨床表現(xiàn)呢？早期宮頸癌通常沒(méi)有明顯的癥狀或體征，因此容易造成漏診或誤診。隨著病變進(jìn)一步發(fā)展，最常出現(xiàn)的癥狀是陰道流血。早期多為接觸性出血，即在同房后或婦科檢查后流血；晚期多表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血，可無(wú)外因刺激。在未絕經(jīng)患者中，也可以表現(xiàn)為經(jīng)期延長(zhǎng)和經(jīng)量增多。另一個(gè)典型癥狀是陰道排液增多，排出的液體通常稀薄如水樣或呈米泔狀，外觀為白色或帶有血色，有一股腥臭味，與正常的白帶有明顯不同。

當(dāng)腫瘤越長(zhǎng)越大，壓迫到周?chē)慕M織器官或走行的神經(jīng)時(shí)，還可以出現(xiàn)尿頻尿急（壓迫膀胱）、便秘（壓迫直腸）、下肢腫脹（壓迫下肢血管）和疼痛（壓迫神經(jīng)）等非特異性癥狀。早期宮頸癌以手術(shù)切除為主，中晚期宮頸癌需采取手術(shù)聯(lián)合放療、化療的綜合治療手段，且腫瘤復(fù)發(fā)率高，患者預(yù)后較差。因此，早診早篩是改善宮頸癌預(yù)后的重要途徑。

2 高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)展的重要條件

人乳頭瘤病毒（HPV）是嗜上皮性病毒，目前已確定的分型超過(guò)120種，其中近80種與人類(lèi)疾病相關(guān)，而能影響生殖道的HPV型別超過(guò)35種。

HPV病毒顆粒由一條閉合環(huán)狀雙鏈DNA和一個(gè)20面體型的衣殼構(gòu)成。HPV具有嗜鱗狀上皮細(xì)胞特性，能夠通過(guò)皮膚黏膜微小的破損進(jìn)入表皮基底細(xì)胞，進(jìn)行復(fù)制、增殖，造成上皮細(xì)胞的異常分化和增生，引起良性增生物形成。其傳播途徑主要包括性傳播和接觸傳播，外傷或皮膚、黏膜破損是發(fā)生HPV感染的重要因素。

圖2. HPV病毒顆粒示意圖。| 圖源：https://www.mdanderson.org/cancerwise/what-causes-cervical-cancer--6-questions--answered.h00-159543690.html

根據(jù)病毒導(dǎo)致癌變的可能性高低，可將HPV分為高危型和低危型。低危型HPV以6、11型為主（還包括42、43、44、81型等），與疣的產(chǎn)生密切相關(guān)，已知由HPV感染引起的皮膚病包括扁平疣、尋常疣、跖疣和甲周疣等。HPV-6、-11等型別能感染泌尿生殖道上皮，引起尖銳濕疣等良性病變。即使感染者沒(méi)有表現(xiàn)出明顯癥狀（比如長(zhǎng)疣），只要病毒還處于活躍狀態(tài)，也仍具有傳染性。這些疣雖然看著可怖，但卻是“無(wú)害的”，基本不會(huì)發(fā)生惡變，對(duì)患者整體健康的影響也極為有限。

高危型HPV以16、18型為主（還包括31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68型等），它們較少導(dǎo)致疣的產(chǎn)生，但能夠引起癌癥。值得警惕的是，這一過(guò)程往往是“靜默無(wú)聲的”——在癌癥真正發(fā)生以前，患者通常沒(méi)有任何癥狀。高危型HPV感染主要引起的是宮頸癌，但也能導(dǎo)致肛門(mén)癌、陰莖癌、喉癌、陰道癌和外陰癌。因此，男性感染高危型HPV后也有發(fā)生癌癥的可能，但風(fēng)險(xiǎn)低于女性。

圖3. 美國(guó)每年由HPV導(dǎo)致的癌癥病例數(shù)。| 圖源：https://www.cdc.gov/hpv/parents/cancer.html

根據(jù)美國(guó)疾控中心（Centers for Disease Control，CDC）統(tǒng)計(jì)，90%以上的宮頸癌與HPV感染直接相關(guān)。在這部分宮頸癌中，近半數(shù)是由HPV-16型感染導(dǎo)致的，還有20%為HPV-18型感染。其余高危型HPV感染，在宮頸癌中所占比例較低。

HPV感染在人群中極為普遍，是美國(guó)最常見(jiàn)的性傳播疾病，全球每年感染HPV的人數(shù)接近1400萬(wàn)。據(jù)美國(guó)CDC報(bào)道，幾乎所有未曾接種過(guò)HPV疫苗且性生活頻繁的人，在其一生中都曾感染過(guò)HPV。到目前為止，人類(lèi)仍未找到能對(duì)抗HPV的特效藥物，但約90%的HPV感染都會(huì)在1~2年內(nèi)被機(jī)體的免疫系統(tǒng)清除。

對(duì)抗HPV感染、預(yù)防宮頸癌發(fā)生的最有效途徑是接種HPV疫苗。WHO推薦的HPV疫苗接種年齡是9~14歲，在初次性生活前接種疫苗效果最佳。即使錯(cuò)過(guò)了最佳接種時(shí)間，HPV疫苗仍能提供保護(hù)效果，所有年齡在9~45歲的女性均推薦接種HPV疫苗。宮頸癌是唯一病因明確、可防可控的癌癥，接種HPV疫苗后，免疫有效率可達(dá)90%以上。目前，我國(guó)多個(gè)省市已實(shí)現(xiàn)對(duì)14歲以下幼女提供免費(fèi)HPV疫苗接種，這是我國(guó)衛(wèi)生健康領(lǐng)域非常了不起的成就，也為實(shí)現(xiàn)WHO設(shè)立的“在2030年以前，全球超過(guò)90%的15歲以下幼女完成HPV疫苗接種”的目標(biāo)貢獻(xiàn)了一份力量。

最常見(jiàn)的二價(jià)HPV疫苗能夠預(yù)防2個(gè)最主要的高危型病毒：HPV-16及HPV-18，而四價(jià)HPV疫苗在此基礎(chǔ)上還額外覆蓋了HPV-6及HPV-11（最常見(jiàn)的低危型），九價(jià)HPV疫苗覆蓋的HPV型別更多。但比起追求疫苗的“價(jià)數(shù)”，盡早完成HPV疫苗接種更為重要。

3 HPV感染后，哪些人會(huì)最終發(fā)展成宮頸癌？

除接種HPV疫苗外，定期進(jìn)行宮頸癌及癌前病變的篩查也是防治宮頸癌的重要手段。根據(jù)WHO的推薦，30~65歲的婦女不論是否接種HPV疫苗，均應(yīng)定期進(jìn)行HPV的篩查，高危婦女人群的起始年齡需相應(yīng)提前。此處高危婦女人群是指艾滋病毒（HIV）感染、器官移植及長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的婦女。HIV感染的婦女，發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通婦女的6倍。

2013年，美國(guó)陰道鏡和子宮頸病理學(xué)會(huì)（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP）發(fā)布了宮頸癌篩查指南，建議30~65歲的婦女應(yīng)每隔5年進(jìn)行一次HPV病毒檢測(cè)及宮頸細(xì)胞學(xué)篩查。兩者同時(shí)進(jìn)行，方法是通過(guò)陰道內(nèi)窺鏡打開(kāi)陰道口，使用軟毛刷刷取宮頸脫落細(xì)胞，再將這些脫落細(xì)胞收集起來(lái)，一部分送去做PCR（查HPV病毒），一部分做細(xì)胞學(xué)檢查。取材過(guò)程在門(mén)診診室即可完成，無(wú)明顯痛苦或不適。

HPV病毒檢測(cè)包括HPV DNA及HPV mRNA檢測(cè)，是一種客觀、便捷、便宜的檢測(cè)方式，容易在中低收入國(guó)家推廣。檢測(cè)的最佳時(shí)間是月經(jīng)來(lái)潮后第10~18日，檢查前48小時(shí)內(nèi)需避免同房。

常用的細(xì)胞學(xué)篩查手段分為兩種：巴氏涂片和TCT檢查。巴氏涂片（Pap smear）即宮頸脫落細(xì)胞涂片，是將從子宮頸部刮取的少量上皮細(xì)胞，涂抹到載玻片上，經(jīng)染色后在顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)是否正常。高危男性群體，例如HIV陽(yáng)性的男同性戀人群，也建議定期進(jìn)行肛門(mén)巴氏涂片篩查。巴氏涂片簡(jiǎn)單而便宜，被廣泛應(yīng)用于普查，但缺點(diǎn)是標(biāo)本中上皮細(xì)胞常堆疊在一起，影響觀察，因而準(zhǔn)確率不足。圖4. 顯微鏡下的宮頸鱗狀上皮細(xì)胞。| 圖源：https://www.the-scientist.com/news-opinion/why-some-hpv-infections-carry-more-cervical-cancer-risk-70931

TCT（Thinprep cytological test）檢查的全名為“薄層液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)”。細(xì)胞經(jīng)固定、離心、制片、染色等多個(gè)步驟，可以獲得更加清晰的圖像。TCT準(zhǔn)確率較高，但依賴(lài)專(zhuān)業(yè)的設(shè)備儀器，成本較高，因此一般建議在巴氏涂片中發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞的患者，應(yīng)在一個(gè)月以后再行TCT檢查。

HPV病毒檢測(cè)及宮頸細(xì)胞學(xué)篩查，是宮頸癌“三階梯診斷”的第一步。在發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞后，第二步是建議患者行陰道鏡檢查，而第三步是進(jìn)行組織病理檢查，包括陰道鏡下取材活檢、子宮頸管搔刮術(shù)（endocervical curettage, ECC）、電刀環(huán)切（loop electrosurgical excision procedure, LEEP）和冷刀錐切（cold knife conization, CKC）。

宮頸癌的發(fā)展是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，通常需要10~15年的時(shí)間。這意味著感染高危型HPV的人群，需要在長(zhǎng)達(dá)十幾年的時(shí)間里，反復(fù)進(jìn)行宮頸癌的“三階梯診斷”。這需要耗費(fèi)大量的人力和金錢(qián)，而且其中大部分患者都不會(huì)最終發(fā)展成宮頸癌。

HPV感染后，究竟哪些人會(huì)最終發(fā)展成宮頸癌？我們有沒(méi)有辦法在病毒感染之初，就做出精準(zhǔn)的判斷呢？今年一月，華中科技大學(xué)的馬丁團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞基因組學(xué)》（Cell Genomics）期刊上發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)HPV DNA在宿主細(xì)胞中整合狀態(tài)的研究，為回答這個(gè)問(wèn)題帶來(lái)了新的思路。

4 多組學(xué)分析揭開(kāi)HPV DNA整合之謎

2014年，美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)（The Ohio State University）學(xué)者阿卡吉（Keiko Akagi）發(fā)現(xiàn)HPV DNA能夠整合入人類(lèi)基因組，并導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定。研究者認(rèn)為，這是宮頸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵病因?qū)W事件：80%以上的宮頸癌患者中存在HPV基因整合。既往研究認(rèn)為，HPV DNA在宿主基因組中的整合位點(diǎn)是隨機(jī)分布的。然而，有研究者發(fā)現(xiàn)，在宿主基因組中的轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域及癌癥相關(guān)基因附近，常常能檢測(cè)到HPV DNA的整合。關(guān)于整合在這些區(qū)域的HPV所發(fā)揮的作用，學(xué)界仍然存在爭(zhēng)議。

圖5. 美國(guó)學(xué)者阿卡吉的研究。| 圖源：Akagi, K. (2014). Genome-wide analysis of HPV integration in human cancers reveals recurrent, focal genomic instability. Genome research, 24(2), 185–199.

美國(guó)匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh）醫(yī)學(xué)院的羅伯特·菲利斯（Robert Ferris）教授提出，HPV的整合位點(diǎn)不同，導(dǎo)致的基因損傷也不同，這或許能解釋為什么HPV病毒對(duì)不同個(gè)體造成的影響不一樣。每個(gè)人都暴露于HPV，但只有一小部分個(gè)體會(huì)罹患HPV相關(guān)的癌癥。

那么，具體到患者個(gè)體，要怎么預(yù)測(cè)她是否會(huì)發(fā)展成癌癥呢？

馬丁團(tuán)隊(duì)首次提出，宮頸癌中HPV整合位點(diǎn)可分為轉(zhuǎn)錄型（productive）和沉默型（silent）兩種類(lèi)型，并通過(guò)多組學(xué)分析和單細(xì)胞測(cè)序描述了兩種整合狀態(tài)的不同分子特征。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，沉默型整合往往是無(wú)害的，而轉(zhuǎn)錄型整合則與腫瘤侵襲、免疫逃逸和腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，在宮頸癌的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

美國(guó)密歇根大學(xué)（University of Michigan）的腫瘤學(xué)家黛安·哈珀（Diane Harper）認(rèn)為，HPV基因能夠整合入人類(lèi)基因組的無(wú)數(shù)個(gè)位點(diǎn)，帶來(lái)難以預(yù)測(cè)的結(jié)果，因此醫(yī)生們通常將每個(gè)HPV感染患者都當(dāng)作潛在宮頸癌患者來(lái)對(duì)待。而馬丁團(tuán)隊(duì)的研究，“對(duì)于確定哪些整合位點(diǎn)存在高風(fēng)險(xiǎn)，哪些位點(diǎn)可以被忽視（從而讓攜帶者感到安心），是非常重要的一步。”

圖6. 馬丁團(tuán)隊(duì)的研究。| 圖源：Fan, J. (2023). Multi-omics characterization of silent and productive HPV integration in cervical cancer. Cell genomics, 3(1), 100211.

馬丁團(tuán)隊(duì)首先確定了不同HPV基因整合位點(diǎn)的特征。研究者收集了來(lái)自98位女性宮頸癌患者的腫瘤組織及鄰近正常組織樣本，進(jìn)行多組學(xué)分析（multi-omics analyses）。多組學(xué)分析是如今醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于多種疾病的研究。本項(xiàng)研究中用到的多組學(xué)分析手段包括高通量HPV捕獲測(cè)序（high-throughput HPV capture screening）、全外顯子測(cè)序（whole-exome sequencing）、轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序（transcriptome sequencing）、蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）和磷酸蛋白組學(xué)（phosphoproteomics）。

在這98位患者中，僅有6位患者未檢測(cè)出HPV DNA整合位點(diǎn)，2位患者為HPV陰性。通過(guò)多組學(xué)分析，研究者發(fā)現(xiàn)，部分HPV整合位點(diǎn)能增加HPV-宿主融合DNA的轉(zhuǎn)錄水平，這些位點(diǎn)集中分布于人類(lèi)基因組上的一些特定位置，且與某些特殊的DNA序列相關(guān)。此類(lèi)位點(diǎn)被賦名為“轉(zhuǎn)錄型（productive）整合位點(diǎn)”，它們的存在預(yù)示著不良的疾病進(jìn)展及預(yù)后；其他不會(huì)增加融合DNA轉(zhuǎn)錄水平的位點(diǎn)被稱(chēng)為“沉默型（silent）整合位點(diǎn)”，它們均勻分布在整個(gè)人類(lèi)基因組上，對(duì)臨床結(jié)局造成的影響十分有限。兩類(lèi)整合位點(diǎn)在多組學(xué)分子特征上也存在明顯差異。

研究團(tuán)隊(duì)共發(fā)現(xiàn)了8個(gè)轉(zhuǎn)錄型宮頸癌組織，并對(duì)其進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序。測(cè)序結(jié)果說(shuō)明，轉(zhuǎn)錄型整合位點(diǎn)能上調(diào)細(xì)胞分裂和DNA復(fù)制相關(guān)基因的表達(dá)水平，從而增加宮頸癌的侵襲性，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。而沉默型整合位點(diǎn)能增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)，因而攜帶此類(lèi)整合位點(diǎn)的患者腫瘤發(fā)生概率較低。

哈珀教授稱(chēng)，她要向研究團(tuán)隊(duì)“脫帽致敬”，因?yàn)橐诿總€(gè)宮頸癌組織樣本中檢測(cè)HPV整合位點(diǎn)的核酸及氨基酸序列，并依照疾病嚴(yán)重性進(jìn)行對(duì)比，是一項(xiàng)浩大的工程，她難以想象研究團(tuán)隊(duì)為此付出了多少心血?！八麄冏隽舜罅糠治?，檢測(cè)出每個(gè)位點(diǎn)的序列并進(jìn)行解碼，從而發(fā)現(xiàn)哪些基因序列與疾病進(jìn)展相關(guān)，哪些序列與之無(wú)關(guān)。我認(rèn)為這項(xiàng)研究結(jié)果具有很高的創(chuàng)新性，讓學(xué)界了解了人類(lèi)基因組中哪些HPV整合位點(diǎn)是值得進(jìn)一步研究的。”

研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，位于轉(zhuǎn)錄型整合位點(diǎn)，尤其是病毒上游調(diào)控區(qū)域（upstream regulatory region, URR）的病毒序列，能夠上調(diào)E6和E7基因的表達(dá)水平。HPV E6和E7是宮頸癌研究領(lǐng)域的明星基因，它們編碼的原癌蛋白是導(dǎo)致子宮頸上皮癌變的重要因子。E6蛋白能促進(jìn)p53蛋白快速降解，導(dǎo)致細(xì)胞周期失控，其效應(yīng)等同于p53突變。E7蛋白能使E2F和pRb復(fù)合物解離，促進(jìn)細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，使細(xì)胞周期失控而發(fā)生永生化。研究團(tuán)隊(duì)的這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)，轉(zhuǎn)錄型整合位點(diǎn)與宮頸癌進(jìn)展密切相關(guān)。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了預(yù)測(cè)模型，利用患者病變組織中的HPV基因組特征，來(lái)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)錄型HPV整合位點(diǎn)存在的可能性，從而判斷宮頸癌癌前病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。他們通過(guò)ROC（受試者操作特征，receiver-operating characteristic）曲線計(jì)算得出，該模型的準(zhǔn)確率高于85%。不過(guò)，也有專(zhuān)家指出，任何臨床工具都需要在大樣本群體中經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，才能在臨床推廣，而此項(xiàng)研究中涉及的患者數(shù)目有限。

當(dāng)然，對(duì)于未來(lái)科學(xué)家們尋找HPV相關(guān)宮頸癌的生物標(biāo)記物及危險(xiǎn)因素而言，馬丁團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果意義非凡。但它也有自己的局限，還有待后續(xù)的研究跟進(jìn)。

例如，哈珀教授就提出，將感染HPV的女性按照患宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)分層的意義有限，因?yàn)榈侥壳盀橹?，手術(shù)仍是去除CIN3病變或癌組織的唯一方法。即使根據(jù)患者是否具有轉(zhuǎn)錄型HPV位點(diǎn)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分層，篩出了最可能發(fā)展成宮頸癌的那部分患者，我們能做的也十分有限。在病變發(fā)展成CIN3或?qū)m頸癌之前，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)手段無(wú)法遏制這一發(fā)展進(jìn)程。醫(yī)生唯一能做的，也只是等待其發(fā)展成CIN3病變或?qū)m頸癌，再通過(guò)手術(shù)去除?；蛟S有讀者會(huì)問(wèn)，那能不能提前進(jìn)行手術(shù)呢？但手術(shù)畢竟是有創(chuàng)傷、有風(fēng)險(xiǎn)的，在病變?cè)缙冢颊邿o(wú)明顯癥狀，此時(shí)是沒(méi)有手術(shù)指征的，因?yàn)槭中g(shù)帶來(lái)的創(chuàng)傷和風(fēng)險(xiǎn)大于獲益。

如果在未來(lái)，研究者能找出早期逆轉(zhuǎn)宮頸癌進(jìn)程的方法，風(fēng)險(xiǎn)分層的實(shí)用意義便會(huì)大大提升。此外，該研究的對(duì)象僅限于已確診宮頸癌的女性患者，未來(lái)研究者或許需要進(jìn)一步納入宮頸癌癌前病變的患者，來(lái)驗(yàn)證該結(jié)論是否仍成立。

盡管如此，該項(xiàng)研究找出的信號(hào)通路在未來(lái)可能有很大的應(yīng)用潛力。其他研究者可以據(jù)此進(jìn)行藥物研發(fā)，以阻止轉(zhuǎn)錄型HPV整合的發(fā)生，或防止轉(zhuǎn)錄型整合位點(diǎn)引發(fā)癌癥。這為解開(kāi)HPV相關(guān)癌癥的謎團(tuán)提供了一塊新的地圖。

“大多數(shù)帶有CIN3癌前病變的患者，一輩子也不會(huì)發(fā)展成宮頸癌。我們尚未弄清楚是什么讓有些CIN3病變永遠(yuǎn)維持在CIN3，而有些進(jìn)展成了癌癥。這項(xiàng)研究至少給了我們一個(gè)可能的答案?！?/p>

參考文獻(xiàn)

[1] 沈鏗等.《婦產(chǎn)科學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，2015年8月第3版

[2] 張健中等.《皮膚性病學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，2015年6月第1版

[3] Fan, J. (2023). Multi-omics characterization of silent and productive HPV integration in cervical cancer. Cell genomics, 3(1), 100211.

[4] Akagi, K. (2014). Genome-wide analysis of HPV integration in human cancers reveals recurrent, focal genomic instability. Genome research, 24(2), 185–199.

[5] Burmeister, C. A. (2022). Cervical cancer therapies: Current challenges and future perspectives. Tumour virus research, 13, 200238.

[5] Robitzski D. (2023). Why Some HPV Infections Carry More Cervical Cancer Risk. https://www.the-scientist.com/news-opinion/why-some-hpv-infections-carry-more-cervical-cancer-risk-70931

[6] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer

本文受科普中國(guó)·星空計(jì)劃項(xiàng)目扶持

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

1. 進(jìn)入『返樸』微信公眾號(hào)底部菜單“精品專(zhuān)欄“，可查閱不同主題系列科普文章。

2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關(guān)注公眾號(hào)，回復(fù)四位數(shù)組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類(lèi)推。

版權(quán)說(shuō)明：歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)，任何形式的媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)，不得轉(zhuǎn)載和摘編。轉(zhuǎn)載授權(quán)請(qǐng)?jiān)凇阜禈恪刮⑿殴娞?hào)內(nèi)聯(lián)系后臺(tái)。

標(biāo)簽：