我們?yōu)槭裁茨苈劦礁鞣N氣味？一個(gè)非?；A(chǔ)但極為復(fù)雜的科學(xué)問(wèn)題 獨(dú)家

嗅覺是人體最早形成的感官之一，其重要性或許因?yàn)樗谖覀兊纳钪羞^(guò)于平常而被忽視。嗅覺不是僅僅在享用美食、感受環(huán)境危險(xiǎn)時(shí)起作用，它與記憶、情感也有著密切關(guān)系。那么，我們?yōu)槭裁茨苈劦綒馕?？這是一個(gè)很基礎(chǔ)，但又極為復(fù)雜的問(wèn)題。對(duì)嗅覺受體的探索，是尋找答案的關(guān)鍵。

撰文 | 陳慶超（劍橋大學(xué)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室博士后）

在多樣化的物質(zhì)世界中，有一種世界，我們看不見摸不著，卻能真真切切地感受到。它或是來(lái)自雨后泥土和青草的芬芳，或是來(lái)自餐桌上美食飄香的誘惑，它甚至存在于記憶中，連起情感的細(xì)流，這便是“氣味的世界”。

【資料圖】

氣味有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)不同種類，每種氣味都由數(shù)百個(gè)化學(xué)分子組成，其性質(zhì)各不相同。我們?yōu)槭裁茨芨惺懿⒈鎰e如此復(fù)雜多樣的氣味？長(zhǎng)期以來(lái)，這是生物學(xué)上較少探索但極為重要的科學(xué)問(wèn)題之一。

圖1. 常見的蔬果（草莓、番茄和藍(lán)莓）散發(fā)的氣味中所包含的氣味分子。每個(gè)圓圈和正方形均代表一種氣味分子。| 圖源：salk.edu

事實(shí)上，“感受”和“辨別”是兩個(gè)不同的生物學(xué)問(wèn)題：一是我們的嗅覺系統(tǒng)如何感知復(fù)雜多樣的氣味分子；二是我們的神經(jīng)系統(tǒng)如何解碼氣味信號(hào)以形成不同的嗅覺感知。本文主要關(guān)注于第一個(gè)問(wèn)題，跟大家分享幾十年來(lái)嗅覺受體結(jié)構(gòu)研究的探索歷程。

探尋嗅覺受體

嗅覺是人體最早形成的感官之一，這是一種非常復(fù)雜的感官反應(yīng)。通過(guò)數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的嗅覺神經(jīng)，我們能夠感知和區(qū)分各種具有不同結(jié)構(gòu)特性的小分子化合物，即氣味分子，即使?jié)舛确浅５?（微摩爾甚至納摩爾濃度范圍）。[2]

人體鼻腔黏膜中覆蓋著被稱為嗅覺上皮的組織，其中生長(zhǎng)著大量嗅覺感覺神經(jīng)元并相互連接。嗅覺感覺神經(jīng)細(xì)胞通過(guò)纖毛延伸到鼻腔內(nèi)的粘液層。我們聞到某種氣味的過(guò)程如下（圖1）：氣味分子進(jìn)入鼻腔黏膜，被嗅覺感覺神經(jīng)元的初級(jí)纖毛感知從而激活嗅覺神經(jīng)細(xì)胞，并產(chǎn)生化學(xué)信號(hào)；這些化學(xué)信號(hào)觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生電信號(hào)，然后通過(guò)嗅覺神經(jīng)傳遞至位嗅球，再傳遞至嗅皮層（大腦負(fù)責(zé)嗅覺處理的皮層區(qū)域）。在嗅皮層中，大腦對(duì)傳入的嗅覺信息進(jìn)行分析和識(shí)別。最終，嗅覺神經(jīng)信號(hào)的處理形成了描述各種氣味的語(yǔ)義表征，例如咖啡味、玫瑰味、芒果味，等等。

圖2. 人體嗅覺系統(tǒng)的示意圖。從氣味感受、信號(hào)傳遞到最終信息處理。| 圖源：nobelprize.org

長(zhǎng)期以來(lái)，嗅覺研究領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是，細(xì)胞如何感受復(fù)雜多樣的氣味分子。一種合理的假設(shè)是，嗅覺感覺神經(jīng)細(xì)胞上存在一種特殊的蛋白質(zhì)，被稱為“嗅覺（氣味）受體”（Ordorant Receptor，OR），用于探測(cè)氣味分子。一直以來(lái)，科學(xué)家都在力求找到這些特殊的嗅覺受體蛋白。

20 世紀(jì) 80 年代中期，不同研究組進(jìn)行的一系列生理生化實(shí)驗(yàn)表明，氣味激活嗅覺感覺神經(jīng)元是由 G 蛋白依賴性通路介導(dǎo)的。

G蛋白是細(xì)胞內(nèi)非常重要的一類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，它通過(guò)與G 蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）協(xié)同工作，將激素、神經(jīng)遞質(zhì)等各種信號(hào)因子產(chǎn)生的信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及其他各種蛋白的功能。在嗅覺神經(jīng)元內(nèi)，G蛋白介導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶的激活，細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度的增加，cAMP門控離子通道的激活和神經(jīng)元去極化[4]。

同一時(shí)期，一些嗅覺特異基因相繼被克隆，其中就包括編碼 G蛋白和 cAMP 門控離子通道的基因，進(jìn)一步證實(shí)了 G蛋白信號(hào)通路在氣味信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要作用，這些研究強(qiáng)烈暗示嗅覺受體很可能是G 蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）。

1991年，Linda Buck 和 Richard Axel 在Science雜志上發(fā)表了一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究工作——首次從大鼠中克隆并鑒別了嗅覺受體GPCR基因家族[6]。通過(guò)進(jìn)一步的分析，他們還證明這些受體只在大鼠嗅覺上皮細(xì)胞中表達(dá)，而不在其他八個(gè)組織（包括大腦、視網(wǎng)膜和肝臟等）中表達(dá)。此外，為了估計(jì)嗅覺基因家族的大小，它們還進(jìn)一步使用DNA的混合物作為探針，篩選大鼠基因組文庫(kù)。當(dāng)時(shí)的篩選結(jié)果顯示，大鼠單倍體基因組包含至少 500-1000 個(gè)嗅覺受體基因。

Buck 和Axel隨后獨(dú)立地展開工作，進(jìn)一步在人類嗅覺組織中發(fā)現(xiàn)了嗅覺受體GPCR基因的存在，并確認(rèn)它們?cè)谌祟愋嵊X系統(tǒng)中的重要作用。

這些開拓性的工作，為我們理解和研究神秘的嗅覺感知奠定了重要基礎(chǔ)，由此兩人獲得了2004年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

圖3. 2004 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)共同授予Richard Axel（左）和Linda B. Buck（右），以表彰他們“發(fā)現(xiàn)氣味受體和嗅覺系統(tǒng)結(jié)構(gòu)”。| 圖源：nobelprize.org

2004年以后，人類基因組計(jì)劃的完成使得鑒定和分類人類嗅覺受體基因成為可能，進(jìn)一步推動(dòng)了嗅覺受體研究的發(fā)展。

現(xiàn)在，我們知道嗅覺受體主要是具有七次跨膜結(jié)構(gòu)的G 蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）。GPCR在人體里面有超過(guò)800個(gè)家族成員，是真核生物中最大的細(xì)胞表面受體家族，它們參與了人體幾乎所有生命活動(dòng)的調(diào)控。正因如此，GPCR成為了科學(xué)研究的“明星分子”和藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的所有藥物中，約三分之一通過(guò)靶向調(diào)控不同GPCR的活性來(lái)發(fā)揮作用[7]。而在人體所有的GPCR中，約有400個(gè)成員被歸類為嗅覺受體，占據(jù)了GPCR成員的一半，是其中最龐大的蛋白家族。

嗅覺受體結(jié)構(gòu)解析的困境

自1991年首次發(fā)現(xiàn)嗅覺受體以來(lái)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家一直致力于解析嗅覺受體的結(jié)構(gòu)，以闡明其識(shí)別氣味分子的機(jī)制。然而，近30年以來(lái)，嗅覺受體結(jié)構(gòu)的解析工作進(jìn)展并不順利，面臨諸多挑戰(zhàn)。

首先，大部分人類嗅覺受體主要在鼻腔神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，且表達(dá)水平較低。因此，直接在人源的組織樣本中很難獲得足夠量的蛋白（通常是毫克量級(jí)）用于結(jié)構(gòu)解析工作。而異源表達(dá)（在動(dòng)物細(xì)胞或細(xì)菌中表達(dá)）的效果也不理想， 不僅表達(dá)水平非常低，還會(huì)由于錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致不具備生物活性。

第二，為了解析GPCR的蛋白結(jié)構(gòu)，我們需要結(jié)合一些特定的高親和性的配體分子，也就是合適的氣味分子。然而，由于氣味分子巨大的化學(xué)多樣性，以及嗅覺受體的成員眾多，目前尚缺乏一種高效的方法來(lái)確定一個(gè)給定的嗅覺受體與哪些氣味分子相互作用。

現(xiàn)在學(xué)術(shù)界逐漸認(rèn)識(shí)到，每個(gè)嗅覺受體可以與所有潛在氣味分子的一個(gè)子集相互作用，一種氣味分子可以激活多個(gè)嗅覺受體，不同受體對(duì)不同氣味分子具有不同的親和力。這種相互作用的復(fù)雜性導(dǎo)致大量的嗅覺受體并未找到合適的氣味分子配體，這些受體被成為“孤兒受體”（ orphan receptors ）[8]。目前很多“脫孤”的研究工作正在進(jìn)行，開發(fā)有效的篩選方法，為孤兒受體尋找合適的配體。此外，由于大多數(shù)揮發(fā)性氣味分子是疏水性分子，溶解度很低，這大大增加了氣味分子配體的制備難度。

第三，作為細(xì)胞膜上進(jìn)行信號(hào)感受和轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要分子，GPCR是高度動(dòng)態(tài)的蛋白分子，它在非激活、半激活、激活以及和不同調(diào)控分子耦聯(lián)等各種構(gòu)象中不斷變化。因此，和其他大多數(shù)GPCR類似，嗅覺受體純化的一個(gè)難點(diǎn)在于穩(wěn)定受體蛋白處于特定的構(gòu)象，而這對(duì)于蛋白晶體的形成非常重要。

近年來(lái)，多個(gè)研究組相繼開發(fā)了很多的方法去穩(wěn)定GPCR的不同構(gòu)象，包括但不限于通過(guò)穩(wěn)定性突變法獲得穩(wěn)定性高的受體突變體用于蛋白結(jié)晶；通過(guò)結(jié)合“迷你 G 蛋白（miniGs）”來(lái)穩(wěn)定與G蛋白耦聯(lián)的GPCR完全活性狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)；結(jié)合高親和性小分子配體（包括激動(dòng)劑、拮抗劑、反向激動(dòng)劑等）；開發(fā)新型納米抗體（Nanobody）來(lái)穩(wěn)定GPCR不同復(fù)合物構(gòu)象等。對(duì)于一個(gè)特定的GPCR而言，需要嘗試很多不同的方法去穩(wěn)定特定的構(gòu)象，這是一個(gè)非常耗時(shí)費(fèi)力的過(guò)程。

曙光初現(xiàn)：從昆蟲到人

如今，結(jié)構(gòu)生物學(xué)已經(jīng)從晶體衍射跨入冷凍電鏡的時(shí)代。在一個(gè)完整的單顆粒冷凍電鏡技術(shù)中，純化過(guò)的蛋白被瞬間凍結(jié)在一層薄薄的非結(jié)晶玻璃體冰中，再經(jīng)由透射電鏡成像，記錄下幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)個(gè)蛋白顆粒數(shù)據(jù)——用于三維重構(gòu)和精確建模（圖4）。與傳統(tǒng)的晶體學(xué)手段相比，單顆粒冷凍電鏡技術(shù)（Cryo-EM）在解析生物大分子高分辨率結(jié)構(gòu)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，例如無(wú)須獲得晶體、所需樣品量小和樣品制備方式多樣等，且已被廣泛應(yīng)用于解析GPCR與下游蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，這為嗅覺受體結(jié)構(gòu)的解析帶來(lái)了曙光。

圖4. 單顆粒冷凍電鏡（Single Particle Cryo-EM）基本工作流程：將純化的蛋白樣品置于網(wǎng)格，然后用液體乙烷玻璃化， 嵌入薄冰中的蛋白顆粒將具有各種隨機(jī)方向，通過(guò)透射電子顯微鏡（TEM）成像，然后通過(guò)一系列圖像處理進(jìn)行三維重構(gòu)，最終得到高分辨率的蛋白冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。| 圖源：pdf.medrang.co.kr

2018年，美國(guó)洛克菲勒大學(xué)Ruta實(shí)驗(yàn)室的研究人員以近3.5 ? 的分辨率解析了一種寄生黃蜂的氣味輔助受體Orco 的單顆粒冷凍電鏡結(jié)構(gòu)[9]。與哺乳動(dòng)物不同，昆蟲氣味受體不是GPCR，而是門控離子通道，是由氣味受體OR和高度保守的輔助受體 Orco 組成的異多聚體離子通道。這個(gè)離子通道如同一個(gè)帶電粒子流過(guò)的孔，只有當(dāng)受體遇到它的目標(biāo)氣味分子時(shí)才會(huì)打開，從而激活嗅覺感覺細(xì)胞。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界對(duì)于Orco 是否可以作為獨(dú)立的嗅覺受體發(fā)揮功能存在爭(zhēng)議，并沒(méi)有形成統(tǒng)一的昆蟲氣味感受和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模型。這項(xiàng)工作首次展示了昆蟲氣味輔助受體Orco同源四聚體的精細(xì)結(jié)構(gòu)，為確定 “昆蟲嗅覺輔助受體Orco可以形成一類新型異聚配體門控離子通道”提供了結(jié)論性的證據(jù)，得到結(jié)構(gòu)解析并確認(rèn)了其功能，為理解昆蟲周圍嗅覺機(jī)制提供了重要的新見解。

2021年，同樣來(lái)自Ruta實(shí)驗(yàn)室的另一項(xiàng)研究工作解析了一種地棲昆蟲跳鬃毛尾的嗅覺受體OR5的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)[10]（圖5）。通過(guò)比較OR5結(jié)合三種不同氣味分子的結(jié)構(gòu)，研究者發(fā)現(xiàn)氣味分子結(jié)合主要依賴于疏水相互作用，缺乏其他經(jīng)常介導(dǎo)配體識(shí)別的分子間作用力（如氫鍵）所固有的嚴(yán)格的幾何約束。

疏水相互作用是一種穩(wěn)定蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的作用力，通常發(fā)生在兩個(gè)或多個(gè)非極性氨基酸殘基中。當(dāng)它們處于極性環(huán)境（最常見的是水）中時(shí)，對(duì)水的“厭惡”導(dǎo)致它們以某種方式相互靠近，以便盡可能少地與極性環(huán)境相互作用。這種非特異的弱相互作用為解釋“一種嗅覺受體為何可以識(shí)別不同的氣味物質(zhì)”提供了一種新的機(jī)制，有別于其他許多受體配體相互作用的經(jīng)典“鎖與鑰匙”模型。但OR5受體的非特異性并不意味著它沒(méi)有偏好性，盡管它可以結(jié)合許多不同的氣味分子，但也對(duì)很多其他的氣味分子并不敏感。此外，如果對(duì)一些結(jié)合口袋中的氨基酸進(jìn)行簡(jiǎn)單突變，即重新改變受體，受體則可以結(jié)合原本不喜歡的分子。這個(gè)發(fā)現(xiàn)也有助于解釋昆蟲為何能夠在進(jìn)化過(guò)程中通過(guò)突變進(jìn)化出數(shù)百萬(wàn)種氣味受體，以適應(yīng)它們遇到的各種生活環(huán)境，形成獨(dú)有的生活方式。

圖5. 地棲昆蟲跳鬃毛尾的嗅覺受體OR5的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。當(dāng)氣味分子與嗅覺受體結(jié)合時(shí)，嗅覺受體的通道孔(藍(lán)色)會(huì)擴(kuò)張(粉紅色)。| 圖源：rockefeller.edu

以上這些關(guān)于昆蟲嗅覺受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究為我們理解氣味識(shí)別機(jī)制帶來(lái)了很多新的認(rèn)識(shí)，但人和昆蟲畢竟是不同的，我們迫切需要人源嗅覺受體的高分辨率結(jié)構(gòu)以揭開人體嗅覺感受的“面紗”。

直至2023年3月，Nature雜志發(fā)表的一篇文章首次為我們揭示人體嗅覺受體結(jié)構(gòu)的奧秘[11]。

在這項(xiàng)工作中，研究者選擇了被稱為OR5E2的嗅覺受體。他們之所以選擇這種受體，是因?yàn)樗粌H在嗅覺神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，也在其他非嗅覺器官如前列腺中表達(dá)，這表明其更易于在異源系統(tǒng)中表達(dá)。也就是說(shuō)，更易獲得足夠的蛋白。

這種受體的匹配分子也很容易獲得。前期研究已經(jīng)表明這個(gè)受體可以結(jié)合并響應(yīng)水溶性的短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）氣味分子——丙酸。短鏈脂肪酸是腸道菌群產(chǎn)生的一類信號(hào)分子，容易揮發(fā)，有特殊的刺激性氣味，并在許多疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

此外，OR5E2在進(jìn)化過(guò)程中較為保守，可能是因?yàn)樗鼈冏R(shí)別了對(duì)許多物種的動(dòng)物生存至關(guān)重要的氣味，研究者推斷這種嗅覺受體可能在進(jìn)化上更多地受到穩(wěn)定性的約束。

簡(jiǎn)而言之，通過(guò)這些策略，研究者巧妙地規(guī)避了大多數(shù)嗅覺受體低表達(dá)水平，大多數(shù)揮發(fā)性氣味劑的低溶解度和純化嗅覺受體高度不穩(wěn)定性的挑戰(zhàn)。通過(guò)融合表達(dá)迷你G蛋白，以及結(jié)合Gβ1γ2 蛋白和納米抗體Nb35等策略，研究者穩(wěn)定了OR5E2和丙酸結(jié)合的一種激活狀態(tài)，并利用冷凍電鏡解析了其三維高分辨率結(jié)構(gòu)（圖6）。

圖6. 人類氣味受體 OR51E2（綠色）的 3D 結(jié)構(gòu)。紫色、紅色和藍(lán)色螺旋和纏結(jié)是與受體耦聯(lián)的 G 蛋白亞基，橙色是用來(lái)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的納米抗體。|圖源：Kristina Armitage/Quanta Magazine; Sources: NIH/NIDCD; ArtBalitskiy/iStock; Alhontess/iStock

在這個(gè)結(jié)構(gòu)中，OR51E2 受體將氣味分子丙酸鎖在一個(gè)很小的閉合結(jié)合口袋中。在這個(gè)小口袋中，丙酸通過(guò)兩種類型的相互作用與 OR51E2 結(jié)合：極性相互作用（氫鍵和離子鍵），以及非特異性的疏水相互作用。因此，OR51E2 結(jié)合氣味分子的方式不同于昆蟲氣味門控離子通道，似乎選擇性更強(qiáng)。

許多嗅覺受體能夠?qū)Ω鞣N化學(xué)性質(zhì)不同的氣味劑做出反應(yīng)，而OR51E2似乎只與短鏈的脂肪酸結(jié)合。那么是什么因素決定了這種選擇性呢？對(duì)此結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步分析表明， OR51E2 對(duì)短鏈脂肪酸的選擇性源于封閉結(jié)合口袋的體積（31 ? ），它可以容納短鏈脂肪酸，例如乙酸和丙酸，但是會(huì)阻止更長(zhǎng)的脂肪酸鏈結(jié)合。因此，研究人員認(rèn)為結(jié)合口袋的體積是氣味分子的重要選擇性因素。

作為第一個(gè)發(fā)表的人源嗅覺受體和氣味分子配體結(jié)合的激活態(tài)結(jié)構(gòu)，這是一個(gè)令人欣喜的研究成果，它讓我們第一次直觀地看到氣味分子是如何與嗅覺受體結(jié)合的，盡管它在諸多方面并不完美，比如受體和G蛋白的耦聯(lián)。

配體與GPCR的結(jié)合通常會(huì)引起構(gòu)象變化，從而使 G 蛋白耦聯(lián)，進(jìn)一步將信號(hào)傳遞給G蛋白。在生理?xiàng)l件下，哺乳動(dòng)物嗅覺受體可以與兩個(gè)高度同源的G蛋白Gαolf和Gαs結(jié)合。而在這個(gè)結(jié)構(gòu)中，研究者并沒(méi)有耦聯(lián)Gαolf或Gαs，而是采用融合表達(dá)miniGαs，以及結(jié)合Gβ1γ2 和納米抗體Nb35穩(wěn)定了受體和G蛋白異三聚體的結(jié)構(gòu)。盡管發(fā)現(xiàn)了一些嗅覺受體和G蛋白的相互作用，但這并不足以解釋和體內(nèi)真正的G蛋白Gαolf和Gαs的相互作用機(jī)制。

2023年5月24日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫金鵬實(shí)驗(yàn)室在Nature雜志在線發(fā)表了一項(xiàng)工作，系統(tǒng)解析了小鼠痕量胺嗅覺受體TAAR9（mTAAR9）識(shí)別4種內(nèi)源性胺類配體（苯乙胺，二甲基環(huán)己胺，尸胺，亞精胺）并與下游Gαs及Gαolf蛋白耦聯(lián)的結(jié)構(gòu)[12]。

痕量胺相關(guān)受體（trace amine-associated receptor， TAAR）是脊椎動(dòng)物中進(jìn)化保守的一類G蛋白偶聯(lián)受體，可以感受納摩爾濃度的痕量胺（trace amine）。痕量胺是由氨基酸脫羧形成的，對(duì)于在動(dòng)物來(lái)說(shuō)，它可作為感受一系列刺激的氣味分子，如判斷捕食者或獵物的存在、交配伴侶的接近和食物的變質(zhì)，并根據(jù)氣味引起種內(nèi)或種間吸引或厭惡的反應(yīng)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明人體內(nèi)痕量胺與多種精神紊亂相關(guān)，TAAR也因此成為精神分裂癥、抑郁癥和藥物成癮等精神疾病潛在的治療新靶點(diǎn)。

圖7. 不同配體結(jié)合的小鼠嗅覺受體mTAAR9與Gas及Gaolf蛋白三聚體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。| 圖源：Nature

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)嗅覺受體TAAR在N端和第二個(gè)胞外段之間形成了一對(duì)二硫鍵，這在其他已知結(jié)構(gòu)的GPCR受體中從未發(fā)現(xiàn)過(guò)，而且這對(duì)二硫鍵對(duì)于mTAAR9識(shí)別配體及穩(wěn)定受體激活態(tài)的胞外構(gòu)象至關(guān)重要。

單個(gè)TAAR嗅覺受體可以識(shí)別多種胺類氣味分子，而同一種胺類氣味分子也可以被多個(gè)嗅覺受體識(shí)別，這種相互作用的復(fù)雜特性是嗅覺感受胺類分子的重要基礎(chǔ)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了mTAAR9識(shí)別胺類氣味分子的通用結(jié)構(gòu)基序以及識(shí)別不同胺氣味分子的組合結(jié)構(gòu)基序，為胺類氣味分子識(shí)別提供了新的見解。

值得注意的是，研究者還解析了mTAAR9受體與兩種下游G蛋白Gαs和Gαolf耦聯(lián)的分子結(jié)構(gòu)。作為第一個(gè)實(shí)驗(yàn)確定的嗅覺受體和Gαolf的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，這為下游G蛋白耦聯(lián)后哺乳動(dòng)物嗅覺受體完全激活提供了重要的認(rèn)識(shí)。

未來(lái)的挑戰(zhàn)

在冷凍電鏡的加持下，嗅覺受體結(jié)構(gòu)解析工作已經(jīng)初見端倪，更大的挑戰(zhàn)也隨之而來(lái)。

以上結(jié)構(gòu)揭示的只是一種激活態(tài)構(gòu)象，但在生理狀態(tài)下，嗅覺受體是高度動(dòng)態(tài)的。隨著人工智能在蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域的高度發(fā)展，研究者也試圖通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬展示受體的動(dòng)態(tài)變化以完善理論模型，但這并不能完全等同于真實(shí)生理狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)變化。我們需要解析更多嗅覺受體不同時(shí)間動(dòng)態(tài)下的結(jié)構(gòu)，以及開發(fā)高分辨率的受體蛋白動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)方法，來(lái)幫助我們打開完整的嗅覺感受的生物“黑匣子”。

近年來(lái)，隨著測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，在更多的非嗅覺組織中也發(fā)現(xiàn)了嗅覺受體的表達(dá)，包括心臟、呼吸道、腎臟、肝臟、肺、皮膚、大腦等部位。這些嗅覺受體在非嗅覺組織中的表達(dá)既有普遍性，又有特異性。有研究表明鼻腔外表達(dá)的嗅覺受體在特定的組織中具有特定的生物學(xué)功能[13]。一些研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺受體的功能異常與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。解析這些受體在非嗅覺組織中的生理結(jié)構(gòu)，為嗅覺受體結(jié)構(gòu)研究提供了新的方向和挑戰(zhàn)，這些嗅覺受體將來(lái)也有望成為重要的藥物靶標(biāo)。

回到本文最開始的那個(gè)問(wèn)題：我們的嗅覺系統(tǒng)為什么能感受并辨別如此復(fù)雜多樣的氣味？在科學(xué)上，目前我們還是不能完整回答這個(gè)問(wèn)題，并且當(dāng)我們對(duì)嗅覺受體結(jié)構(gòu)的研究更多、理解更深的時(shí)候，這個(gè)問(wèn)題似乎變得更為復(fù)雜了。嗅覺受體如何選擇性地對(duì)空氣中的氣味分子做出反應(yīng)，只是更大的氣味難題的一部分，研究人員仍然面臨更為復(fù)雜的挑戰(zhàn)：了解大腦如何將受體傳導(dǎo)的電化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為氣味的感知。

理解嗅覺感知的奧秘，我們還有很長(zhǎng)的路要走。

參考文獻(xiàn)

[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28424010/

[2] https://academic.oup.com/nar/article/50/D1/D678/6362078

[3] https://www.ingentaconnect.com/content/ben/cn/2019/00000017/00000009/art00010

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK55985/

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[6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1840504/

[7] https://www.nature.com/articles/nrd.2017.178

[8] https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%AD%A4%E5%84%BF%E5%8F%97%E4%BD%93

[9] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0420-8

[10] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03794-8

[11] https://www.nature.com/articles/s41586-023-05798-y

[12] https://www.nature.com/articles/s41586-023-06106-4

[13] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0055368

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出品：中國(guó)科協(xié)科普部

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