一劑科學(xué) ｜ 科學(xué)家把細(xì)胞像羊群一樣到處趕是想干啥？

普林斯頓大學(xué)的研究人員創(chuàng)造了一種設(shè)備，該設(shè)備使用電場來使細(xì)胞像羊群一樣成群結(jié)隊地移動。這段延時視頻顯示了在顯微鏡下觀察 8 小時的時間內(nèi)，一層細(xì)胞發(fā)生了 90 度的旋轉(zhuǎn)

01：訓(xùn)練一支牧羊犬

科學(xué)家們早就知道，體內(nèi)自然發(fā)生的電化學(xué)信號會影響細(xì)胞的遷移、生長和發(fā)育——這種現(xiàn)象被稱為趨電性。這些行為不像對細(xì)胞化學(xué)濃度差異做出反應(yīng)的趨化性那樣被理解。現(xiàn)在主要的阻礙是缺乏實用的工具來嚴(yán)格檢查細(xì)胞對電場的反應(yīng)。

一種新系統(tǒng)由廉價且現(xiàn)成的部件組裝而成，使研究人員能夠以可靠和可重復(fù)的方式操縱和測量培養(yǎng)細(xì)胞的運(yùn)動。在去年發(fā)表于《Cell Systems》上的一篇論文中，普林斯頓團(tuán)隊描述了使用該設(shè)備進(jìn)行組裝和初步研究，他們稱之為SCHEEPDOG（牧羊犬）裝置。

主要作者、博士后研究員湯姆扎伊德爾說，以前用于研究細(xì)胞對電場反應(yīng)的系統(tǒng)“要么是定制的，要么是手工制作的，存在可重復(fù)性問題，或者需要制造設(shè)備，使它們變得昂貴且許多實驗室無法使用。我們想使用快速原型制作方法來制作一個定義明確的設(shè)備，可以將其夾在培養(yǎng)皿上。”SCHEEPDOG設(shè)備包含兩對電極，用于沿水平和垂直軸產(chǎn)生電場，電壓水平接近普通的AA電池。

有證據(jù)表明，逆轉(zhuǎn)自然電場的方向可以抑制動物模型中的傷口愈合，而放大現(xiàn)有電場可能會改善愈合。

“在單個細(xì)胞層面上仍有許多未知的領(lǐng)域需要我們?nèi)ヌ剿鳎后w動態(tài)的美妙之處在于，即使你不了解個體的一切，你依然可以在群體層面設(shè)計行為以實現(xiàn)實際結(jié)果?！?/p>

這段延時視頻展示了在 8 小時內(nèi)在一層細(xì)胞中進(jìn)行的程序化圓圈機(jī)動。左圖，細(xì)胞的顯微鏡圖像；中圖，他們的移動軌跡；右圖，電場方向的變化

“細(xì)胞感知到的是一種虛擬角度，這使我們能夠?qū)θ魏螐?fù)雜的動作進(jìn)行編程，比如一個完整的圓圈，”科恩說?！斑@真的很令人驚訝——這是一種驚人的控制水平，我們沒想到這是可能的，尤其是在數(shù)千個相鄰的細(xì)胞根據(jù)命令執(zhí)行這些操作的情況下?！?/p>

塔夫茨大學(xué)再生與發(fā)育生物學(xué)中心主任邁克爾萊文說，這項研究“增加了人們對細(xì)胞對其環(huán)境生物電方面反應(yīng)的認(rèn)識，它展示了一種技術(shù)，不僅可以解決單個細(xì)胞響應(yīng)生物電信號的活動，還可以處理細(xì)胞的集體行為，這對于了解物理力如何發(fā)揮在我們胚胎發(fā)生、再生和癌癥中看到的協(xié)同作用至關(guān)重要?！?/p>

細(xì)胞→羊，電場裝置SCHEEPDOG→牧羊犬，科學(xué)家→牧羊人

借助SCHEEPDOG，該團(tuán)隊正在將他們的研究擴(kuò)展到不同的細(xì)胞類型和環(huán)境。研究生Gawoon Shim正在研究不同水平的細(xì)胞粘附如何影響定向細(xì)胞遷移，為受損組織中再生皮膚、血管和神經(jīng)細(xì)胞提供理論基礎(chǔ)。

“這是我們可能需要的任何愈合和再生的第一步”，在各種臨床背景下，該研究的共同主要作者Shim說。“我們正在學(xué)習(xí)如何將細(xì)胞引導(dǎo)到我們需要它們的地方，然后我們可以弄清楚它們之后要做什么?！?/p>

02：解開牽繩

現(xiàn)實生活中傷口愈合時，細(xì)胞層面的景象

在之前的初步研究中，他們發(fā)現(xiàn)，使用成熟的皮膚細(xì)胞不像游行樂隊那樣以響應(yīng)電流的速度和精確度移動，而是像一群人與鄰居手牽手一樣緩慢移動。

成熟的皮膚也帶來了另一個問題：一旦細(xì)胞的前緣前進(jìn)，它就會從培養(yǎng)皿上剝離并死亡?！叭绻銘?yīng)用的命令與細(xì)胞自然"想要"做的事情不同，你就會陷入一場拔河比賽，”科恩說?！敖Y(jié)果是組織自己撕裂了自己?！?/p>

科恩和Shim懷疑細(xì)胞之間的“握手”阻止了組織流暢地遵循電命令。這些握手是稱為鈣粘蛋白的蛋白質(zhì)，可將相鄰細(xì)胞固定在一起。它們使組織具有凝聚力，因此它們可以一起移動，但當(dāng)細(xì)胞沒有空間移動時也會造成交通擁堵。

鈣粘蛋白需要鈣離子來完成它們的連接，因此Shim用不同量的鈣培養(yǎng)細(xì)胞并測量它們對電刺激的反應(yīng)。她發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中的鈣越少，它們的液體就越多，移動的速度也就越快?！八M(jìn)行得非?？臁曳浅ｓ@訝，”Shim 說。

在確定了細(xì)胞粘附性的基本規(guī)則后，研究人員開發(fā)了一種解決細(xì)胞粘附性問題的方法。Shim在高鈣溶液中生長了一層皮膚細(xì)胞，因此它們建立了正常的連接。然后她用一種化學(xué)物質(zhì)處理細(xì)胞，這種化學(xué)物質(zhì)可以吸收鈣離子以打破細(xì)胞握手。當(dāng)Shim降低鈣水平并施加電場時，細(xì)胞會按照指令移動。最后，她又恢復(fù)了高鈣水平以恢復(fù)握手，從而形成健康而有凝聚力的皮膚細(xì)胞層。

03：讓它們吃草

經(jīng)過改進(jìn)后的細(xì)胞遷移活動

紐約大學(xué)數(shù)學(xué)和生物學(xué)教授亞歷克斯·莫吉爾納 (Alex Mogilner) 說：“科恩實驗室的這項簡潔而令人興奮的研究得出了一個直觀但以前未知的教訓(xùn)：如果細(xì)胞的相互凝聚力較弱，則集體遷移的細(xì)胞更容易遵循方向線索。這篇論文不僅是基礎(chǔ)科學(xué)，而且具有深遠(yuǎn)的生物醫(yī)學(xué)意義...... 大家不僅詢問細(xì)胞如何做到這一點(diǎn)，還詢問我們?nèi)绾尾倏v細(xì)胞并使它們做得更好。”

接下來，Shim和科恩計劃從他們的二維模型轉(zhuǎn)變?yōu)?3D 模型。例如，人的皮膚由不同的組織組成，很像一塊蛋糕。根據(jù)這些技術(shù)在 3D 皮膚模型中的工作方式，結(jié)果可以表明相同的方法是否適用于實際傷口。許多組織使用鈣粘蛋白握手將細(xì)胞粘在一起，但還有其他組織保持連接的方式。

這項工作不僅可以用于幫助傷口更快愈合，還可以微調(diào)愈合過程以防止緊繃和減少疤痕。

“我們開始使用這種溫暖和模糊的方法來設(shè)計群體行為，讓我們看看組織想要做什么并與之協(xié)調(diào)。事實證明，這太簡單了，”科恩說。“有時，細(xì)胞們不想好好聽你的。而有時，你只需要改變一下規(guī)則?！?/p>

參考資料：

[1] Shim G, Devenport D, Cohen D J. Overriding native cell coordination enhances external programming of collective cell migration[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021, 118(29).[2] Zajdel T J, Shim G, Wang L, et al. SCHEEPDOG: programming electric cues to dynamically herd large-scale cell migration[J]. Cell systems, 2020, 10(6): 506-514. e3.[3] Zajdel T J, Shim G, Cohen D J. Come together: On-chip bioelectric wound closure[J]. Biosensors and Bioelectronics, 2021, 192: 113479.

排版：原能細(xì)胞-EAIS

編譯：原能細(xì)胞-EAIS

標(biāo)簽： 研究人員 傷口愈合