能對(duì)細(xì)菌進(jìn)行“定點(diǎn)清除”？ 這樣的藥物真實(shí)存在嗎？|世界今日?qǐng)?bào)

在我們的印象中，病毒往往是引發(fā)疾病，甚至癌癥的感染源，易變異，治療方法有限，令人談之色變。但有一類病毒自從它被發(fā)現(xiàn)后，就一直被科學(xué)家視為有望治療細(xì)菌感染的藥物，那就是噬菌體。

科學(xué)家們對(duì)噬菌體的研究和改造，甚至早于當(dāng)前已經(jīng)普遍使用的抗生素。雖然進(jìn)展緩慢，但噬菌體療法正逐漸體現(xiàn)出抗生素所不具備的優(yōu)勢(shì)。它們可以在腸炎敗血癥、身體不同部位感染等疾病中發(fā)揮作用。

噬菌體顧名思義，就是一類以細(xì)菌為宿主的病毒。噬菌體能感染細(xì)菌，并在其中復(fù)制繁殖，有時(shí)還會(huì)直接造成細(xì)菌的裂解，釋放出來的噬菌體再去尋找下一位宿主。有細(xì)菌的地方就有噬菌體，而我們?nèi)梭w內(nèi)也不例外。在我們的皮膚腸道等部位的菌群中，寄生著高達(dá)幾十億的噬菌體。噬菌體感染細(xì)菌有一大特點(diǎn)，就是有選擇性，一種噬菌體只能感染一類細(xì)菌。如果噬菌體的微絲蛋白剛好能跟細(xì)菌表面的蛋白質(zhì)或脂多糖配上對(duì)，就好像鑰匙插到鎖眼里，細(xì)菌的大門才會(huì)向噬菌體敞開。正是由于噬菌體對(duì)細(xì)菌的感染存在這一特點(diǎn)，使它具備了抗生素所沒有的優(yōu)勢(shì)，就是殺菌時(shí)有針對(duì)性。

【資料圖】

目前常用的抗生素，如青霉素頭孢菌素、四環(huán)素等，吃下去都會(huì)殺死一大片細(xì)菌。每次感染我們的病原菌可能只有一兩種，比如金黃色葡萄球菌等，但抗生素的無差別攻擊，也會(huì)消滅我們自身的腸道菌群，真正做到“殺敵一千，自損八百”。另一個(gè)棘手的問題是，耐藥性病原菌越來越多，抗生素對(duì)他們來說完全不起作用，因?yàn)樗麄冋翘用摿丝股氐男掖嬲?。?jīng)過抗生素的篩選，不耐藥的都死了，耐藥的反而逐漸發(fā)展壯大。有些病原菌甚至能夠逃避多種抗生素的打擊，而我們對(duì)這些多重耐藥菌束手無策，只能依靠自身免疫系統(tǒng)去抵抗。

棒狀細(xì)菌上的多重噬菌體，配圖來自圖蟲網(wǎng)

噬菌體治療是否已經(jīng)有成功的臨床案例呢？在美國(guó)，一位68歲的病人胰臟附近出現(xiàn)了多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染，在多種抗生素聯(lián)合作用無效的情況下，病人陷入昏迷，甚至有死亡的風(fēng)險(xiǎn)。為其治療的加州大學(xué)圣地亞哥分校提出了使用噬菌體療法的申請(qǐng)，并獲得FDA的批準(zhǔn)，最終病人接受了包含9種噬菌體的治療，使得細(xì)菌感染得到控制，各項(xiàng)生理指標(biāo)逐漸改善。經(jīng)過11周的連續(xù)治療，245天的留院觀察，病人痊愈并回家重返工作。

另外一項(xiàng)剛剛發(fā)表的研究顯示，由5種噬菌體混合的雞尾酒療法，可以抑制肺炎病人體內(nèi)多重耐藥的肺炎克雷伯菌的繁殖，從而治愈了由其引發(fā)的肺炎。

既然噬菌體治療能夠救命，為什么還沒有在臨床上大規(guī)模開展使用呢？噬菌體療法主要存在兩大局限性。第一，噬菌體療法的標(biāo)準(zhǔn)化比較困難，噬菌體療法往往不是使用一種噬菌體，而是幾種噬菌體的組合。對(duì)于不同的感染要設(shè)計(jì)不同的組合，并進(jìn)行優(yōu)化，組合中的噬菌體菌株選錯(cuò)了就不起作用，而選多了又是一種浪費(fèi)，因此研發(fā)的成本比較高，標(biāo)準(zhǔn)化更加困難。

第二，噬菌體治療也存在耐藥性的問題，既然細(xì)菌能逃避抗生素的清除，也必然存在能夠抗噬菌體的細(xì)菌。在治療病人的一些案例中，科學(xué)家們已經(jīng)檢測(cè)到能夠逃逸噬菌體入侵的細(xì)菌，它們通過改變自身細(xì)胞表面蛋白的結(jié)構(gòu)，避免細(xì)菌體與之結(jié)合，有些細(xì)菌還能表達(dá)破壞噬菌體基因組的酶，實(shí)現(xiàn)自我防御。雖然細(xì)菌想逃，但噬菌體也不會(huì)坐以待斃，畢竟沒了宿主自己是生存不下去的。

細(xì)菌表面的受體蛋白結(jié)構(gòu)會(huì)變，噬菌體尾部的蛋白纖維，也就是用來與細(xì)菌結(jié)合的部位就跟著變，二者呈現(xiàn)了你追我趕的共進(jìn)化。另外還有一些噬菌體攜帶甲基轉(zhuǎn)移酶，可以保護(hù)自身基因組不被宿主細(xì)菌破壞。噬菌體的這些特性和它快速進(jìn)化的能力，讓科學(xué)家們始終對(duì)噬菌體療法充滿希望，利用他們自身的特性，加上基因編輯技術(shù)等手段，或許會(huì)開發(fā)出更穩(wěn)定、更有效的噬菌體治療藥物。盡管前路仍然困難重重，但面對(duì)超級(jí)耐藥菌的威脅，人類可能真的要求助于噬菌體這種最小的微生物，并為噬菌體療法的研發(fā)，投入更多的時(shí)間和成本。

本文為科普中國(guó)·星空計(jì)劃扶持作品

作者：趙蓓

審核：陶寧（中科院生物物理研究所副研究員）

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

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