科普在線 | 干細胞與駐留免疫細胞，奏起再生之美

在生物體內，維持組織更新的是自我更新的組織干細胞。組織干細胞可產(chǎn)生壽命較短的祖細胞，負責平衡人體細胞的增殖和分化，以維持組織增生和萎縮之間的平衡。例如：腸道細胞每7天更新一次，而皮膚的表皮細胞是每1個月更新一次。不同組織細胞的更新周期不同，血液、表皮和腸道是永恒的；在大腦和肌肉中是有限的；在毛囊和哺乳乳腺中是周期性的。當組織受損時，即使是經(jīng)常靜息狀態(tài)的干細胞也可以激活起來。同樣，炎癥和感染超越了正常的穩(wěn)態(tài)，也會動員起來。在維持組織完整性和再生修復方面，干細胞起著關鍵職責，而駐留免疫細胞作為干細胞微環(huán)境中關鍵組成部分，顯著影響干細胞行為，互相配合，奏起再生之美。**-01-**免疫細胞調節(jié)干細胞行為

大量免疫細胞駐留在組織中，對器官穩(wěn)態(tài)起著至關重要的作用。在組織損傷修復中，免疫細胞和干細胞相互作用，參與維持干細胞的穩(wěn)態(tài)。在正常生理條件下，可以有效調節(jié)干細胞主要是兩種組織駐留的免疫細胞——巨噬細胞和調節(jié)性T細胞。

****▉巨噬細胞巨噬細胞存在所有組織中，表現(xiàn)出顯著的功能多樣性。巨噬細胞因其吞噬死亡和凋亡細胞的能力而被稱為專業(yè)吞噬細胞，是第一批能夠調節(jié)干細胞的免疫細胞類型。1. 巨噬細胞與造血干細胞在骨髓，巨噬細胞維持造血干細胞滯留。CD169+組織駐留巨噬細胞通過間充質干細胞（MSCs）增強CXCL12的表達，限制造血干細胞進入血液。除了對造血干細胞的影響外，CD169+巨噬細胞在骨髓中也支持造血干細胞后代的擴增，特別是發(fā)育為紅細胞的紅祖細胞。通過由紅祖細胞組成的“紅母細胞島”，通過多個受體-配體相互作用連接到中央巨噬細胞。這些有趣的結構充當紅細胞生成的種子，當微小的龕（micro-niches）因CD169+巨噬細胞耗竭時，造血應激的恢復受到阻礙。雖然巨噬細胞和紅細胞之間的交流回路尚不清楚，但可以控制紅細胞的成熟。2. 巨噬細胞與乳腺干細胞乳腺干細胞需要組織駐留巨噬細胞的信號來實現(xiàn)導管形態(tài)發(fā)生，乳腺干細胞表達DLL1，激活駐留表達Notch信號通路的巨噬細胞。這種相互作用刺激巨噬細胞產(chǎn)生Wnt信號通路配體，進而觸發(fā)乳腺干細胞增殖。3. 巨噬細胞與腸道干細胞巨噬細胞是腸道干細胞（ISC）隱窩的關鍵成分。巨噬細胞負責維持腸道干細胞增殖及其分化的上皮細胞后代（包括杯狀細胞、腸細胞、腸內分泌和形成腸吸附絨毛的簇狀細胞）的持續(xù)生產(chǎn)。4. 巨噬細胞與毛囊干細胞毛囊自然周期性包括靜息和再生，產(chǎn)生了壽命較短的過渡放大毛囊祖細胞，從而促進毛囊的周期性再生，形成頭發(fā)及其通道的上皮細胞系。皮膚駐留的巨噬細胞提供了毛囊干細胞的激活信號。在從靜息期到再生期的過程中，巨噬細胞聚集在卵泡周圍。有趣的是，當這些小葉周圍巨噬細胞死亡時，它們釋放Wnt-b和Wnt-a，以促進毛囊干細胞的激活。****▉調節(jié)性T細胞調節(jié)性T細胞（Treg）也會表現(xiàn)出功能異質性和可塑性，以適應不同生理狀態(tài)。因為干細胞龕（stem cell niche）周邊缺乏炎癥細胞，一度懷疑免疫缺陷部位可能是Treg的住所。在沒有Treg的情況下，造血干細胞的數(shù)量較少，對氧化應激的敏感性增加。干細胞和組織駐留Treg之間可能存在通信網(wǎng)絡。Treg細胞保持腸道中LGR5+腸道干細胞的完整性。當Treg耗盡，腸道干細胞數(shù)量的明顯減少。 在皮膚中，組織駐留Treg細胞位于毛囊干細胞附近，調節(jié)毛發(fā)的更新循環(huán)。****▉其他駐留免疫細胞****干細胞還和其他駐留免疫細胞（包括DC細胞、NK細胞、效應T細胞和記憶T細胞，先天淋巴樣細胞，中性粒細胞）可以相互作用。它們調節(jié)造血干細胞龕，并對造血干細胞的保留和再生產(chǎn)生影響。

(資料圖片)

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干細胞參與免疫反應當組織屏障被破壞時，干細胞必須盡快修復損傷以限制病原體侵入。損傷敏感的干細胞可能會發(fā)出緊急呼叫，招募免疫細胞，聚焦到傷口部位，并級聯(lián)放大再生反應。機體通過炎癥反應保護自己，其招募的免疫細胞主要包括Th17細胞，Th1細胞，Th2細胞。。在特定環(huán)境中，干細胞調控其行為，增強組織完整性，調節(jié)機體免疫防御。寄生蟲感染，導致Th2分泌的IL-13富集，這向腸道干細胞發(fā)出信號，以驅動簇細胞和杯狀細胞的分化，進而分泌粘液以輔助寄生蟲的排出，并起到增強Th2反應的作用。

此外，在積極反應過程中，效應細胞定位于干細胞附近，形成“炎癥微環(huán)境”，并指導干細胞的行為。因此，腸道干細胞表達多種炎癥介質的受體，使它們能夠適應其特定的炎癥環(huán)境。

****▉慢性炎癥****干細胞如何從炎癥狀態(tài)恢復正常？不是很清楚。缺乏組織干細胞的情況下，免疫細胞會誘發(fā)自身免疫性疾?。ū热玢y屑病、特應性皮炎、哮喘、鼻竇炎和炎癥性腸病）。在慢性炎癥狀態(tài)下，長時間的干細胞失調會導致屏障和抗菌功能的缺陷，這反過來又會導致微生物滲透，并進一步增強炎癥反應。隨著年齡增長，機體組織功能下降，通常表現(xiàn)為促炎因子水平升高、全身炎癥和傷口愈合受損。在炎性疾病和與退行性功能障礙之間顯著相似。在這些情況下，促炎因子的積累總是導致組織畸形和功能下降。

因此，逆轉衰老的關鍵是，不僅刺激內源性組織干細胞自我更新，而且還針對慢性炎癥的治療。****▉免疫豁免****為了保護干細胞池，生物體進化出一些策略。其中，包括抗炎因子過度分泌，還有增強免疫抑制分子的表達。例如，骨髓里Treg細胞在造血干細胞附近產(chǎn)生免疫抑制細胞因子白介素-10（IL-10），以限制干細胞龕（stem cell niche）的炎癥應激。

機體的上皮組織，也有保護自身干細胞的方法。毛囊干細胞龕，是免疫豁免的場所，表達低水平的免疫應激分子和Treg細胞。在這種炎癥環(huán)境中，免疫信號也可以是保護性的。消除對穩(wěn)態(tài)生態(tài)位信號（如Wnt）的要求，通過混合炎癥信號來指導其行為，可能代表干細胞適應炎癥應激，保持組織完整性。

干細胞的免疫豁免特權與其活躍水平有關。腸道、卵巢和乳腺等組織里的循環(huán)干細胞，表達 MHC-I等。如果干細胞發(fā)生變異，顯示為表面新抗原與MHC-I復合物，可被殺傷性T細胞（CTL）從組織中迅速清除。這一特征可作為增生和腫瘤形成的檢查。相比之下，靜止的干細胞（如毛囊和肌肉里的干細胞），能夠長期處于免疫監(jiān)視之下，并維持組織的長期產(chǎn)生。干細胞可以通過內在和外在途徑維持免疫豁免，對干細胞克隆選擇和組織適應度有著深遠的影響。

**-03-**干細胞的先天感知能力干細胞除了招募免疫細胞，自身也可避開不良環(huán)境的影響，比如病原體的入侵。干細胞表面表達模式識別受體（PAMPs和DAMPs），在病毒刺激下，會上調抗病毒干擾素刺激基因， 對抗病毒。神經(jīng)干細胞表達Toll樣受體（TLRs），通過配體陣列感知微生物和損傷信號。某些神經(jīng)發(fā)育障礙與早期病原體暴露有關，這表明神經(jīng)祖細胞上不適當?shù)腡LRs激活，可能會產(chǎn)生致病后果。

造血干細胞對環(huán)境最敏感，其快速反應對生物體的生存至關重要。造血干細胞通過增加巨噬細胞等先天免疫效應，可以增強全身免疫，以迅速應對威脅。作為處在時刻運動中的干細胞，造血干細胞巡視機體全身各處，并駐留在骨髓以外的niche中，如肺 。對于遇到的威脅第一時間做出反應。

干細胞具有先天感知作用：第一，是病原體檢測系統(tǒng)；第二，指導免疫細胞的行為。在病原體或損傷期間，協(xié)同刺激干細胞上的天然傳感器，這對于觸發(fā)免疫——干細胞信號是必要的，以確?？焖俸陀行У鼗謴徒M織穩(wěn)態(tài)。

**-04-**干細胞的免疫記憶干細胞壽命比較長，會經(jīng)歷很多炎癥，并且保留炎癥的記憶。干細胞可以是訓練免疫的一部分，對于非特異性的刺激存在免疫記憶。

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