一劑科學(xué) | 《Nature》發(fā)文：導(dǎo)致新冠危重癥的罪魁禍?zhǔn)卓赡苁橇髅タ贵w

捷克某醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室正在接收一名新冠患者

在新冠肺炎出現(xiàn)一年多之后，關(guān)于這種疾病的許多謎團(tuán)仍然存在：為什么有些人的病情比其他人嚴(yán)重得多？為什么有時(shí)在身體已經(jīng)清除新冠病毒后，肺損傷還會(huì)繼續(xù)惡化？新冠患者持續(xù)數(shù)月的多器官后遺癥背后原因是什么？越來(lái)越多的研究表明，其中一些問(wèn)題可能是由免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地轉(zhuǎn)向身體來(lái)解釋的——這種現(xiàn)象被稱為自體免疫。

“這是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，但所有證據(jù)都在趨同，”耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家亞倫（Aaron Ring）說(shuō)。

在大流行初期，研究人員提出，有些人對(duì)新冠病毒感染的免疫反應(yīng)過(guò)度活躍。稱為細(xì)胞因子的免疫系統(tǒng)信號(hào)蛋白可能會(huì)上升到危險(xiǎn)水平，導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”和對(duì)人體自身細(xì)胞的損害。臨床試驗(yàn)現(xiàn)在表明，如果在正確的時(shí)間給藥，一些免疫抑制劑似乎可以降低重癥患者的死亡率。

已有研究表明，細(xì)胞因子風(fēng)暴是新冠患者病情惡化的主要臨床特征

但研究新冠病毒的科學(xué)家們也越來(lái)越多地強(qiáng)調(diào)自身抗體——一種攻擊身體免疫防御元素或心臟等器官中特定蛋白質(zhì)的流氓抗體。耶魯大學(xué)免疫學(xué)家?guī)r崎（Akiko Iwasaki）說(shuō)，細(xì)胞因子風(fēng)暴往往會(huì)導(dǎo)致全身性的、短期的問(wèn)題，而自身抗體則被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致有針對(duì)性的長(zhǎng)期損害。

即使是健康的人也會(huì)產(chǎn)生自身抗體，但通常產(chǎn)生量較少，而且這些分子通常似乎不會(huì)造成損害或攻擊免疫系統(tǒng)。然而，研究人員也有證據(jù)表明，邪惡的自身抗體其實(shí)在許多傳染病中起著作用。

有幾種理論可以解釋自體免疫如何從新冠病毒和其他感染中出現(xiàn)。有些人可能傾向于產(chǎn)生自身抗體，然后在感染期間造成嚴(yán)重破壞?；蛘?，感染可能直接引發(fā)自身抗體的產(chǎn)生。如果研究人員能夠建立這種聯(lián)系，他們或許能夠提出治療途徑，既能針對(duì)新冠病毒的影響，也針對(duì)其它由病毒引起的疾病。

01：尋找自身抗體

9月下旬，由洛克菲勒大學(xué)卡薩諾瓦（Jean-Laurent Casanova）領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組報(bào)告，在987名新冠重癥患者中，超過(guò)10%的抗體可以攻擊和阻斷1型干擾素分子的作用，而1型干擾素分子通常有助于加強(qiáng)對(duì)外來(lái)病原體的免疫反應(yīng)。研究人員說(shuō)，這是一個(gè)驚人的比例，因?yàn)槿藗兊目贵w庫(kù)通常差異很大，并且在本次研究的對(duì)照組中也沒(méi)有人擁有這些抗體。研究人員還在人們感染新冠肺炎之前監(jiān)測(cè)到這些抗體，因此卡薩諾瓦認(rèn)為有些人可能在基因上傾向于產(chǎn)生它們。并且自身抗體在男性中比女性更常見(jiàn)——這可能是新冠肺炎對(duì)男性打擊更大的一個(gè)因素。

一名新冠肺炎痊愈后出現(xiàn)疲勞現(xiàn)象的男性患者在一家醫(yī)院接受超聲波檢查

相關(guān)的第一篇論文發(fā)表于1984年，第一次表明了“針對(duì)干擾素的自身抗體可能會(huì)提高患傳染病的風(fēng)險(xiǎn)”，從那時(shí)起證據(jù)已經(jīng)積累。而現(xiàn)在，新冠病毒正在引起人們對(duì)這種聯(lián)系的更多關(guān)注。

卡薩諾瓦現(xiàn)在正在篩查40000人，看看有多少人已經(jīng)存在自身抗體，并確定他們的年齡、血統(tǒng)和性別分布是否與重癥新冠病毒的分布相匹配。

其他研究小組支持卡薩諾瓦的自身抗體研究。巖崎、亞倫等人對(duì)194名新冠病毒嚴(yán)重程度不同的患者和醫(yī)院工作人員進(jìn)行了廣泛的自身抗體篩查，發(fā)現(xiàn)受感染個(gè)體中針對(duì)免疫系統(tǒng)的自身抗體的流行率高于未感染者。他們發(fā)現(xiàn)了攻擊B細(xì)胞的自身抗體，以及一些攻擊干擾素的自身抗體。

這項(xiàng)研究也表明，新冠病毒可能會(huì)導(dǎo)致身體產(chǎn)生攻擊自身組織的自身抗體。一些感染者的血管、心臟和大腦中都有針對(duì)蛋白質(zhì)的自身抗體。這非常關(guān)鍵，因?yàn)樵谛鹿诖罅餍兄锌吹降脑S多癥狀都與這些器官有關(guān)。目前尚不清楚新冠肺炎感染是否導(dǎo)致身體開(kāi)始產(chǎn)生這些自身抗體，或者感染者是否已經(jīng)擁有這些自身抗體。巖崎表示，他們希望研究確定是否存在因果關(guān)系，而這將需要在人們被感染之前獲得更多的血液樣本。

想要確認(rèn)是否因感染新冠才產(chǎn)生自身抗體，需要在患者感染前預(yù)先采集血液樣本

布魯塞爾自由大學(xué)免疫學(xué)家、歐洲創(chuàng)新藥物倡議前主任米歇爾戈德曼補(bǔ)充說(shuō)，研究人員還發(fā)現(xiàn)了針對(duì)磷脂分子的自身抗體。于11月發(fā)表的最大規(guī)模此類研究發(fā)現(xiàn)，在172名新冠肺炎住院患者中，有52%的人有這些自身抗體?！斑@是一個(gè)真正的問(wèn)題，”他說(shuō)，因?yàn)橐恍┝字诳刂蒲耗谭矫姘l(fā)揮作用，（產(chǎn)生針對(duì)它們的抗體）會(huì)導(dǎo)致身體在抵御新冠肺炎時(shí)出現(xiàn)差錯(cuò)。

本月，另一項(xiàng)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)了可能由新冠肺炎激發(fā)的自身抗體。紐約大學(xué)的急診醫(yī)生大衛(wèi)（David Lee）與紐約大學(xué)微生物學(xué)家羅德里格斯（Ana Rodriguez）等人合作分析了86名新冠肺炎住院患者的血清樣本。他們尋找針對(duì)諸如膜聯(lián)蛋白A2等蛋白質(zhì)的自身抗體，這特別令人感興趣，因?yàn)樗兄诒３旨?xì)胞膜穩(wěn)定并確保肺部小血管的完整性。研究人員發(fā)現(xiàn)，與非危重癥患者相比，死亡患者的抗膜聯(lián)蛋白A2抗體平均水平顯著升高。與其他研究一樣，目前尚不清楚這些自身抗體在感染冠狀病毒之前是否存在。

在巴黎一家診所進(jìn)行的MRI掃描顯示新冠肺炎如何損害患者的肺部

自身抗體理論可能解釋了新冠肺炎危重癥狀出現(xiàn)的一些延遲。如果由病毒感染引發(fā)的細(xì)胞損傷和炎癥引起，自身抗體將需要幾周時(shí)間才能在體內(nèi)積聚。這可能就是為什么在一個(gè)人出現(xiàn)發(fā)燒等癥狀后很長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)出現(xiàn)對(duì)肺部等組織的大部分損害。通過(guò)這種方式，自體免疫可能是在病毒被清除后依然持續(xù)致命破壞的真正罪魁禍?zhǔn)住?/p>

02：一個(gè)有「感染力」的想法

多年來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)確定了許多產(chǎn)生自體免疫的感染實(shí)例。一些報(bào)告表明，感染瘧疾寄生蟲(chóng)會(huì)導(dǎo)致身體開(kāi)始攻擊紅細(xì)胞，導(dǎo)致貧血。導(dǎo)致腺熱?。ㄒ卜Q為單核細(xì)胞增多癥）的EB病毒與包括狼瘡在內(nèi)的數(shù)十種自體免疫性疾病有關(guān)。免疫學(xué)家阿尼什（Anish Suri）說(shuō)，要找到確鑿的聯(lián)系可能很困難，因?yàn)楹茈y證明感染是自體免疫性疾病的原因，還是它們?cè)隗w內(nèi)突然出現(xiàn)的其他原因。

鏈球菌性喉炎是一個(gè)公認(rèn)的例子。如果不及時(shí)治療，這種由化膿性鏈球菌引起的疾病會(huì)引發(fā)一種稱為風(fēng)濕熱的自體免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)會(huì)攻擊器官并導(dǎo)致永久性心臟損傷。其他細(xì)菌也可能導(dǎo)致自體免疫：胃病幽門(mén)螺桿菌被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致一種稱為免疫性血小板減少性紫癜 (ITP) 的疾病，患者的免疫細(xì)胞開(kāi)始破壞血液中的血小板。

當(dāng)身體缺少血小板時(shí)，所有出血部位將難以止血，輕微碰撞或無(wú)需明顯原因也會(huì)使皮下出現(xiàn)瘀傷，類似血友病癥狀。相關(guān)鏈接：“傳男不傳女”的“貴族病”——血友病

以色列自體免疫性疾病中心負(fù)責(zé)人肖恩菲爾德（Yehuda Shoenfeld）懷疑新冠肺炎可能會(huì)導(dǎo)致自體免疫性疾病。去年6月，他發(fā)表了一篇關(guān)于新冠肺炎和自體免疫的文章，并引用了2020年4月一名65歲新冠肺炎女性的病例報(bào)告，該女性的血小板計(jì)數(shù)急劇下降，需要輸注血小板。盡管沒(méi)有足夠的證據(jù)證明這是ITP，但文獻(xiàn)中還有幾十個(gè)與新冠肺炎相關(guān)的ITP病例。

有些人可能具有對(duì)感染產(chǎn)生自體免疫反應(yīng)的遺傳傾向。例如，某些個(gè)體具有編碼免疫系統(tǒng)蛋白HLA-DRB1的DNA，肖恩菲爾德說(shuō)該蛋白因與自體免疫有關(guān)而“臭名昭著”。他強(qiáng)烈懷疑一種相關(guān)的蛋白質(zhì)HLA-DQB1使接種現(xiàn)已停產(chǎn)的H1N1“豬流感”疫苗的人增加了嗜睡癥的風(fēng)險(xiǎn)，這種嗜睡癥被認(rèn)為是由對(duì)大腦神經(jīng)元的自體免疫攻擊引起的。

另一種理論是，感染引起的炎癥可能會(huì)引發(fā)免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將被破壞的細(xì)胞噴出的內(nèi)容物視為“異物”，并產(chǎn)生針對(duì)這些細(xì)胞碎片的自身抗體。伴隨炎癥的組織損傷是身體開(kāi)始攻擊自己的一個(gè)重要原因，分子生物學(xué)家吉爾伯特（Leona Gilbert）說(shuō)：“這會(huì)加速發(fā)展自體免疫性疾病。”

03：重新思考治療方法

如果使人們易患新冠肺炎或感染其它病毒的原因中存在自體免疫因素，則可能會(huì)對(duì)治療方法產(chǎn)生影響?？ㄋ_諾瓦說(shuō)，如果預(yù)先存在的針對(duì)干擾素的自體免疫可能使人們面臨更大的患病風(fēng)險(xiǎn)，那么實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)院進(jìn)行自身抗體的血液檢測(cè)可能有助于識(shí)別它們。

自身抗體在新冠疫情中的發(fā)現(xiàn)或許會(huì)推動(dòng)個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)步

如果這些人感染了新冠病毒，卡薩諾瓦建議，他們可以盡早接受干擾素-β的補(bǔ)充，這種干擾素不像其他干擾素那樣容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊。去年11月，一項(xiàng)初步研究發(fā)現(xiàn)，一種吸入形式的干擾素-β似乎可以改善新冠病毒患者的臨床狀況，促使對(duì)該療法進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)。

干擾素替代品旨在增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的活性。但是，如果自身抗體攻擊肺和大腦等器官，對(duì)抗它們的策略可能是需要直接對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行抑制。

甚至在自身抗體成為關(guān)注焦點(diǎn)之前，“細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是罪魁禍?zhǔn)住钡牟孪胧谷藗儑L試免疫抑制類固醇（如地塞米松）或關(guān)節(jié)炎藥物托珠單抗和Kevzara。世界衛(wèi)生組織現(xiàn)在“強(qiáng)烈建議”在重癥病例中使用地塞米松，英國(guó)在2010年1月7日的臨床試驗(yàn)表明該類關(guān)節(jié)炎藥物可降低重癥監(jiān)護(hù)患者的死亡率后，正在將這種關(guān)節(jié)炎藥物用于重癥新冠患者。

免疫抑制類固醇地塞米松被用于治療處于危急狀態(tài)的新冠肺炎患者

醫(yī)生強(qiáng)調(diào)，無(wú)論是用于平息細(xì)胞因子風(fēng)暴還是試圖解決自體免疫問(wèn)題，藥物的給藥時(shí)間都需要謹(jǐn)慎，以免干擾免疫系統(tǒng)對(duì)抗新冠的戰(zhàn)斗。阿尼什指出，廣譜免疫抑制劑會(huì)使身體更容易受到感染。

科學(xué)家們非常有興趣了解自體免疫是否也與長(zhǎng)期新冠肺炎感染有關(guān)。“首先，我們不知道這些自身抗體是否會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的新冠感染，如果確實(shí)如此，那么他們會(huì)持續(xù)多久？身體會(huì)持續(xù)產(chǎn)生這些抗體多久？” 亞倫說(shuō)。但回答這些問(wèn)題是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，因?yàn)槿藗兤匠＞蜁?huì)產(chǎn)生許多不同種類的抗體，包括自身抗體。

亞倫希望，對(duì)病毒和自體免疫的研究最終能夠?yàn)楦腥静《竞螽a(chǎn)生自體免疫的患者（可能包括新冠肺炎）提供急需的答案，幫助醫(yī)生做出正確的判斷。

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排版：原能細(xì)胞-EAIS

編譯：原能細(xì)胞-EAIS

標(biāo)簽： 自身抗體 自體免疫 免疫系統(tǒng)