胰島素用量有誤會致命？科學(xué)討論《漫長的季節(jié)》這一幕 今日熱訊

在熱播懸疑劇《漫長的季節(jié)》第一集中，患有糖尿病的男二號龔彪 (彪子) 從冰箱里拿出胰島素注射器，發(fā)現(xiàn)”刻度不對了”。這個小小的細節(jié)在劇末時因為彪子的死而備受關(guān)注許多人根據(jù)推測彪子是被謀殺的。胰島素打多打少，到底會有多嚴重的后果? 讓我們從最基本的原理說起。

撰文 | 郭曉強（河北體育學(xué)院）

口渴、饑餓、尿多、疲勞、消瘦……人類認識糖尿病癥狀已有上千年了，歸納起來就是“三多一少”，即“多飲，多食，多尿，體重減少”。其實，大家最直接的印象是尿液變甜，這也是“糖尿病”這個名字的由來。盡管糖尿病歷史悠久而且非常普遍，人類卻對它長期束手無策，雖然歷史上出現(xiàn)過許多所謂的“妙方”“良方”，但最后都被證明沒有太大實際療效。即使在十九世紀末，減少糖攝入為主的饑餓療法還是最佳的治療方案——在熱劇《漫長的季節(jié)里》，主人公彪子就是個愛吃燒烤的糖尿病人，想想這種療法對他該有多殘忍——而且效果也算不上好。

(資料圖)

直到胰島素出現(xiàn)，糖尿病治療才有了根本的轉(zhuǎn)變。

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胰島素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用

1889年，兩位德國科研人員明閔可夫斯基（Oskar Minkowski）和馮·梅林（Joseph von Mering）實施了狗胰腺全切除術(shù)，術(shù)后的狗出現(xiàn)血糖升高等糖尿病癥狀，并在不久后死亡。這一現(xiàn)象表明，胰腺破壞與糖尿病發(fā)生之間存在密切關(guān)聯(lián)。1910年，英國生理學(xué)家夏皮·謝弗爵士（Sir Edward Albert Sharpey-Schafer）對此給出了自己的解釋，他提出，胰腺可以分泌一種控制血糖的物質(zhì)，缺乏這種物質(zhì)是造成糖尿病的原因。他發(fā)明了“insulin”這個詞，用來命名這種控制血糖的神奇物質(zhì)，也就是胰島素。既然如此，就意味著補充胰島素將能夠有效解決糖尿病問題。遺憾的是，多位研究人員嘗試從胰腺中獲得一定量的胰島素，都失敗了。

1920年，年輕的加拿大醫(yī)生班廷（Frederick Grant Banting）了解到胰島素的發(fā)展現(xiàn)狀，決定挑戰(zhàn)胰島素提取的難題。他閱讀了相關(guān)文獻，敏銳地意識到，可以先關(guān)閉胰腺導(dǎo)管，使胰腺外分泌組織壞死，就能減少胰蛋白酶分泌，就可有效避免胰島素在提取成功前被降解！想法是有了，但班廷自己缺乏必要的試驗設(shè)施，因此他找到糖代謝領(lǐng)域的科學(xué)家麥克勞德（John Macleod）尋求合作。麥克勞德認可這一建議，但當時他正準備出去旅行，因此分派自己的助手貝斯特（Charles Herbert Best）協(xié)助班廷工作。

經(jīng)過多次嘗試和改進后，班廷和貝斯特最終得到了一定量較為純化的狗胰島素。當他們將這些提純物注射給一只患有嚴重糖尿病的狗之后，奇跡出現(xiàn)了——狗的血糖迅速下降，各種癥狀得以緩解，直到無胰島素可用才最終死亡。旅行歸來的麥克勞德獲悉這個激動人心的消息后，立刻意識到這一發(fā)現(xiàn)的臨床重要性，立即與醫(yī)院聯(lián)系，檢驗胰島素的療效。

1922年1月，加拿大多倫多醫(yī)院的14歲糖尿病男孩湯普森成為第一位接受胰島素治療的患者。雖然治療效果與動物試驗存在差異，但整體效果仍是令人滿意的。這一結(jié)果引起了巨大的轟動，讓眾多糖尿病人看到了治療的希望。隨后，麥克勞德邀請生物化學(xué)家科利普進一步改進（James Collip）胰島素的提取程序，一方面增加產(chǎn)量，滿足更多患者的需求，另一方面提升胰島素純度，減少臨床不良反應(yīng)，提升臨床效果。不久，豬和牛等動物胰島素被先后提取成功，越來越多糖尿病人可以采用胰島素治療。我國在1965年率先合成的結(jié)晶人工胰島素就是選用的牛胰島素。

胰島素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用極大改善了糖尿病的治療水平，是醫(yī)學(xué)史上具有里程碑意義的事件，班廷和麥克勞德也憑借“發(fā)現(xiàn)胰島素”而在第二年（1923年）分享了諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎，班廷也成為該獎項的史上最年輕獲獎?wù)撸?2歲）。發(fā)現(xiàn)胰島素意義重大，確實值得獲諾獎，不過，憑啥是這兩人拿獎？爭議四起，最終班廷將獎金的一半分給貝斯特，麥克勞德也將一半獎金分給科利普。

02

胰島素的發(fā)展和改進

20世紀20年代開始，臨床對胰島素的需求與日俱增，無法避免的出現(xiàn)了供應(yīng)短缺。當時胰島素生產(chǎn)主要利用?；蜇i的胰腺，而胰腺中的胰島素含量極低，致使價格極為昂貴。即使到80年代，23500只動物的胰腺也僅夠750名糖尿病患者一年的胰島素用量，這讓低收入家庭的糖尿病患者望而卻步。

20世紀70年代，基因工程技術(shù)的出現(xiàn)從根本上改變了胰島素在內(nèi)的多種藥物生產(chǎn)。1978年，美國基因泰克公司研究人員將人類胰島素基因整合到大腸桿菌基因組，利用大腸桿菌來生產(chǎn)人胰島素。由于大腸桿菌繁殖快，操作簡便，可實現(xiàn)工程化生產(chǎn)，一時間胰島素的產(chǎn)量極大提升，成本極大降低，價格也迅速走低。革命性的技術(shù)逐漸代替了傳統(tǒng)制備方法，基因工程胰島素進入尋常百姓家，成為大多數(shù)糖尿病患者的日常用藥。（感謝基因工程，不然彪子怎么用得起胰島素？）

胰島素的普遍應(yīng)用還帶來多方面的快速發(fā)展。從80年代開始，研究人員不再單純關(guān)注胰島素治療效果，而是結(jié)合“長期用藥”的要求，開始考慮患者起居、生活方式和舒適度等方面，從而推動了胰島素劑型的快速發(fā)展，胰島素筆和可吸入胰島素等產(chǎn)品陸續(xù)推出，極大方便了患者。兩種預(yù)充胰島素筆。丨來源：wikipedia

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胰島素的作用機制

胰島素被分泌到血液中后（或外源胰島素注射到體內(nèi)），會被運輸?shù)饺?，當遇到效?yīng)細胞（稱為“靶細胞”），就和細胞表面叫做“受體”的分子相結(jié)合，啟動細胞內(nèi)的多種代謝反應(yīng)。其中之一就是加速葡萄糖分解、增加葡萄糖儲存或?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)換為脂肪——所以長期應(yīng)用胰島素可能會體重增加（據(jù)說彪哥160斤）——最終達到降低血糖的目的。

缺乏胰島素，會破壞體內(nèi)葡萄糖平衡，造成血糖升高，對機體產(chǎn)生一系列損傷。胰島素缺乏有兩種類型，一種是絕對缺乏，機體完全喪失胰島素產(chǎn)生能力，這種稱為Ⅰ型糖尿病，屬于一種遺傳性疾病，患者發(fā)病早，所以也叫青少年糖尿病；另一種為相對缺乏，也就是說身體能產(chǎn)生一定量的胰島素，但胰島素與受體的結(jié)合效應(yīng)降低，或有其他緣故，使其降低血糖的能力減弱，這種情況稱為Ⅱ型糖尿病，患者發(fā)病晚，通常具有一定遺傳傾向，也稱成年糖尿病。

根據(jù)患病類型不同，胰島素的治療效果也存在一定差異。Ⅰ型糖尿病患者通常為胰島素終身依賴，Ⅱ型患者則主要需要增加胰島素敏感性。

目前臨床應(yīng)用的胰島素有多種類型，它們在體內(nèi)的存在時間和發(fā)揮作用的時間也有較大的差異：

速效胰島素，使用后15分鐘開始發(fā)揮作用，但藥效只持續(xù)2到4小時。

短效胰島素（亦稱常規(guī)胰島素），體內(nèi)起效時間（30分鐘）和持續(xù)時間（3-6小時）都比速效胰島素稍長。

長效胰島素，使用后通常2-4小時后才發(fā)揮作用，但可持續(xù)24小時，因此可滿足全天胰島素需求，在早上或睡前使用長效胰島素可控制一整天血糖水平。

超長效胰島素，通常6小時候起效，可持續(xù)36到42小時，它與長效胰島素的另一大不同在于沒有濃度峰值（藥效比較平穩(wěn)），可有效減少低血糖風(fēng)險。

除常用注射型胰島素外，還有吸入式胰島素，屬速效或短效胰島素范圍（持續(xù)3小時左右）。

日常應(yīng)用通常以長效胰島素或超長效胰島素為主，而短效則聯(lián)合使用。

對于長期應(yīng)用胰島素的Ⅰ型糖尿病患者和部分Ⅱ型糖尿病患者而言，小型可穿戴的胰島素泵是一種方便選擇，可提供連續(xù)劑量的速效胰島素。目前已開發(fā)出自動胰島素輸送系統(tǒng)，將胰島素泵與連續(xù)血糖監(jiān)測儀聯(lián)合，可及時感知血糖含量變化，并相應(yīng)調(diào)整胰島素用量，更加有利于精確控制血糖。

思考題

彪子得的是哪種糖尿病？

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胰島素誤用

胰島素是糖尿病患者的福音，但使用不當也可能帶來嚴重的后果。

胰島素的主要目的在于降低血糖，也就是血液中的葡萄糖含量，而葡萄糖是一種極為重要的能源物質(zhì)，多了固然有害，但太少也會出問題。因此常見的兩類誤用就是胰島素不足或胰島素過量。

一個人到底該打多少胰島素？我們通常采取“從少到多、逐漸增加”的方式檢測降糖效果，最終得到一個較為適合的濃度范圍。

彪子為什么要從冰箱里拿胰島素？因為胰島素是一種蛋白質(zhì)，體外穩(wěn)定性較差，通常需要在冰箱保存。如果保存不當，很容易造成療效下降，長期應(yīng)用容易貽誤病情。此外，使用劑量不足也容易造成血糖控制效果不理想，不利于控制病情。

對了，低溫胰島素注射容易不舒服，所以一般來說要提前一點兒從冰箱取出來，緩緩再打。

打少了治不好，多打一點點是不是就沒問題了？打多了確實也很常見。由于計算錯誤、重復(fù)注射或劑型使用錯誤等緣故，使過量胰島素進入體內(nèi)，造成血糖含量低于最小值，也可引發(fā)一系列不良后果。輕則頭暈、饑餓、疲勞、心跳加快、注意力不集中、出汗、皮膚蒼白……重則昏迷、喪失方向感，以及癲癇發(fā)作。此時應(yīng)及時補充糖類，緩解低血糖癥狀，嚴重的話要及時就醫(yī)。長期使用胰島素，沒有把握好量的話，就可能有低血糖的副作用。

假如彪子的胰島素被動了手腳，那是可能打少了，還是可能打多了？但無論是哪種情況，要產(chǎn)生后果，都需要動不止一次手腳，也不太可能直接引發(fā)車禍。

參考文獻

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[4] Insulin Overdose（https://www.diabetes.co.uk/insulin/insulin-overdosage.html）

[5] Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev, 2018, 98(4):2133-2223.

本文受科普中國·星空計劃項目扶持

出品：中國科協(xié)科普部

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